Vinte e cinco anos atrás, publicamos um ensaio fase I de retinol em pacientes com câncer.1 Pelos padrões de hoje, este ensaio fase I deixou muito a desejar. O tamanho da amostra de 13 pacientes, os métodos para avaliar os efeitos adversos (lembra-se das varreduras de radionuclídeos no fígado?) e a falta de farmacocinética são apenas algumas áreas que o fazem parecer ingênuo. Entretanto, embora deficientes pelos padrões atuais, os aspectos únicos desse estudo permanecem – a população-alvo potencial e o agente em estudo, o retinol (ou seja, vitamina A).
Em 1983, os retinóides, a vitamina A e sua família de análogos naturais e sintéticos, estavam apenas entrando no reino da investigação clínica. Em 1979, Sporn e Newton2 publicaram seu artigo de referência sobre os retinóides e introduziram o conceito de quimioprevenção – a possibilidade de prevenir, deter ou reverter a carcinogênese através da administração de agentes exógenos. Na época, experiências simples in vivo e in vitro sugeriam que os retinóides poderiam atuar como agentes quimiopreventivos. Além disso, o ácido trans- e cis-retinóico tinha mostrado alguma atividade em pacientes com câncer estabelecido.3,4 O grupo do Centro de Câncer da Universidade do Arizona, liderado pelo Dr. Frank Meyskens, iniciou estudos para investigar o potencial dos retinóides no tratamento do câncer e como agentes de prevenção do câncer. O ensaio da fase I de 1983 foi um de uma série de ensaios que testaram o retinol, o palmitato de retinilo e o ácido 13-cis-retinóico. Estes ensaios das fases I e II foram dos primeiros a estudar o potencial de agentes quimiopreventivos e estabeleceram um precedente para a sua avaliação clínica.
Outro aspecto importante deste ensaio foi o reconhecimento dos micronutrientes e vitaminas dietéticos como agentes biologicamente activos que mereceram investigação laboratorial e clínica. No final da década de 1970 e início dos anos 1980, o estudo das vitaminas na prevenção e tratamento do câncer foi mais no âmbito do tratamento alternativo. Uma reavaliação foi apoiada pelo aumento da epidemiologia nutricional e pelos resultados de associações inversas entre a ingestão de alimentos ricos em certas vitaminas e a incidência de câncer. Com o tempo, os estudos epidemiológicos tornaram-se mais sofisticados na análise dos constituintes da dieta e incluíram concentrações séricas de micronutrientes. As associações inversas com cancros específicos foram mantidas. Embora atormentados por potenciais confundidores, estes estudos sugeriram que baixas concentrações séricas de retinol e seu precursor (β-caroteno) foram fatores de risco para muitos cânceres.5,6 Em paralelo, o trabalho de Lotan e Clifford7 e outros descrevendo retinóides sintéticos adicionais, receptores retinóides e seu papel no câncer e diferenciação celular normal deu à área uma forte base científica básica. Ficou claro que os retinóides tinham um importante papel biológico (são aminas vitais, não são?) e que sua manipulação pode resultar em benefício clínico.
Em 1983, a literatura descrevendo o uso clínico dos retinóides era escassa. Nenhum dos retinóides mais recentes estava disponível para uso clínico, e os relatórios de toxicidade eram anedóticos e consistiam quase exclusivamente de overdoses acidentais ou de entusiastas da saúde com retinol ou palmitato de retinil. Como estes agentes tinham potencial para uso no tratamento do câncer, bem como na prevenção do câncer, decidimos que eles deveriam ser tratados como qualquer droga biologicamente ativa. O seu potencial de utilização numa população saudável mas de alto risco tornou imperativo um entendimento claro da relação dose-toxicidade. Por isso, estudamos os retinóides como qualquer agente cancerígeno da fase I. Nosso estudo fase I do retinol foi seguido de perto por um estudo fase II em pacientes com câncer8 e mais tarde usado em um grande estudo de quimioprevenção fase III (Estudo da Eficácia do Caroteno e Retinol).9
Desde aqueles primeiros dias, muitos anos se passaram, e aprendemos muito. Na área terapêutica, os retinóides são agora aprovados para uso clínico e fazem parte de protocolos de tratamento padrão – ácido trans-retinóico para leucemia promielocítica aguda, ácido 13-cis-retinóico para acne e bexaroteno para linfoma cutâneo de células T.
Na área da quimioprevenção, os retinóides e seu precursor dietético (β-caroteno) foram alguns dos primeiros agentes a serem testados em grandes ensaios de base populacional. No National Cancer Institute-sponsored trials in Linxian, China, tanto o β-caroteno como o retinol fizeram parte das combinações nutricionais testadas. Nesta população nutricionalmente deficiente, a combinação de β-caroteno, α-tocoferol e selénio mostrou uma diminuição na incidência de cancro e uma vantagem de sobrevivência.10 O ensaio Alfa-Tocoferol, Beta-Caroteno Prevenção do Cancro (ATBC) na Finlândia e o nosso ensaio CARET nos Estados Unidos estudaram β-caroteno juntamente com α-tocoferol (ATBC) e retinol (CARET) em fumadores de cigarros.11 Estes estudos, numa população nutricionalmente adequada, não demonstraram benefícios nem do retinol nem do suplemento de β-caroteno; tanto o ATBC como o CARET encontraram um aumento significativo na incidência de cancro do pulmão nos braços contendo retinol/β-caroteno nos primeiros 1 a 2 anos de administração.
Que a primeira geração de ensaios de quimioprevenção nos ensinou muito. Nosso entusiasmo em intervir com micronutrientes ou vitaminas inofensivas foi temperado por uma melhor compreensão da complexidade da carcinogênese e da complexidade, mas ainda pobre compreensão, do mecanismo e do alcance da atividade biológica das vitaminas e micronutrientes. Os resultados do aumento da incidência de câncer de pulmão tanto no ensaio ATBC como no ensaio CARET foram inesperados. Os micronutrientes foram claramente intervenções complexas com muitos efeitos adversos potenciais. Estas não foram intervenções farmacêuticas, como finasterida ou tamoxifeno, onde a droga sintética tinha um alvo específico e um efeito relativamente previsível nos tecidos normais e malignos, expressando o receptor alvo. Além disso, ambos os agentes tinham um longo histórico de utilização na população em geral e tinham sido submetidos a testes extensivos para aprovação pela US Food and Drug Administration. As suas toxiciidades eram bem conhecidas. Os testes com esses agentes foram um dos grandes sucessos da quimioprevenção, diminuindo a taxa de incidência de câncer alvo com as toxidades esperadas.12,13
O uso de micronutrientes e vitaminas deve ser visto de forma diferente do uso de drogas sintéticas. Ao longo dos milênios, a fisiologia humana evoluiu para funcionar de forma ideal com as concentrações de micronutrientes e vitaminas da dieta dentro de uma faixa estreita. Os micronutrientes da dieta são ativos em muitas funções metabólicas, e a deficiência afeta muitos sistemas orgânicos. Tomar doses suprafisiológicas por tempo prolongado também pode afetar muitos sistemas de órgãos; nosso entendimento da farmacologia e dos efeitos fisiológicos a estas altas doses é incompleto. Talvez fosse ingênuo esperar que o aumento da ingestão de um micronutriente 10 vezes modificaria a incidência de câncer e causaria poucos efeitos adversos. Talvez não seja surpreendente que a primeira geração de testes de suplementação vitamínica em altas doses tenha encontrado efeitos adversos inesperados, incluindo um aumento da incidência de câncer e doença cardiovascular no ATBC e CARET (provavelmente como resultado do β-caroteno), câncer pulmonar e doença cardiovascular em um ensaio de ácido 13-cis-retinóico,14 e talvez doença cardiovascular em múltiplos estudos estudando α-tocoferol. Uma meta-análise recente de mortalidade em 68 ensaios randomizados de suplementos antioxidantes encontrou aumento da mortalidade nos braços do tratamento.15 Como outras intervenções farmacológicas prescritas, aumentar a dosagem 10 vezes não leva necessariamente a melhores resultados; pode ser fatal.
Voltar em 1983, começamos com a idéia correta, estudando cuidadosamente uma proposta de intervenção para definir sua relação dose-toxicidade, farmacologia e, em seguida, a eficácia em áreas onde a atividade foi encontrada ou sugerida. No domínio do tratamento do cancro, esta abordagem de fase I/II tem funcionado bem. A prevenção do cancro, contudo, é dramaticamente diferente do tratamento do cancro; as nossas populações alvo são, em geral, saudáveis e a nossa tolerância à toxicidade e aos efeitos adversos é baixa. A duração do tratamento pode ser em anos e não a duração habitualmente mais curta das fases I, II, ou III do ensaio padrão de tratamento do cancro. Os pontos finais não são resposta em um paciente com um tumor mensurável, mas mudança na incidência de câncer (um evento raro mesmo em populações de alto risco), e onde o verdadeiro início pode ocorrer até 10 anos antes da detecção clínica. A busca por marcadores ou pontos finais substitutos tanto para encurtar a duração do estudo quanto para diminuir os requisitos de tamanho da amostra permanece alusiva e é uma área de intensa pesquisa. Estas características da pesquisa de quimioprevenção resultaram em modificação e refinamento contínuos do desenho dos ensaios da fase I/II para agentes de prevenção.
Independentemente das modificações dos futuros ensaios da fase I/II, precisamos claramente continuar a definir a relação dose-toxicidade de um agente antes de iniciar os ensaios da fase III, seja ele um medicamento ou um micronutriente/vitamina. As restrições da US Food and Drug Administration requerem que os produtos farmacêuticos tenham uma avaliação extensiva antes de serem administrados aos pacientes. No entanto, devido à falta de supervisão e interesse da indústria farmacêutica e à suposição geral de que as vitaminas são seguras, as vitaminas têm tido investigação inadequada antes de serem administradas a populações saudáveis em altas doses por longos períodos de tempo. Não devemos nos surpreender com eventos inesperados porque esses agentes nunca tiveram a avaliação cuidadosa que faz parte de um estudo grande, randomizado e controlado por placebo. Nossa experiência ao longo dos últimos 25 anos nos fez reaprender a importância de completar cuidadosamente as fases I e II de qualquer agente antes de iniciar um ensaio grande, de longo prazo, baseado na população. Este ponto torna-se especialmente crítico na pesquisa de prevenção do câncer, onde as populações-alvo são saudáveis e as chances de fazer mal podem superar os benefícios.