Discussão
Na nossa análise, os casos foram mais propensos a relatar o uso regular de anti-histamínicos a longo prazo do que os controles, especialmente os casos que relatam um histórico de alergias ou asma, enquanto que o inverso foi verdadeiro para o AINE. Schlehofer et al. (6), em seu relatório de um estudo multinacional, encontraram uma redução de 30% no risco de glioma adulto com uso de anti-histamínicos. Um relatório recente numa população do Reino Unido mostrou uma ligeira mas não significativa redução no risco associado ao uso de anti-histamínicos por aqueles que relatam febre dos fenos, rinite alérgica, ou conjuntivite (7). Um relatório relacionado do estudo conjunto nórdico-Reino Unido também encontrou uma redução não significativa de 22% no risco do uso de anti-histamínicos por aqueles que relataram febre dos fenos (10). Estes relatórios podem diferir das conclusões actuais devido à definição de uso de anti-histamínicos a longo prazo no estudo actual ou devido a diferenças no uso destes medicamentos entre as diferentes populações do estudo. No relatório de Wigertz et al. (10), 51% dos controles que relataram febre do feno tomaram anti-histamínicos, em comparação com 48% dos casos. Em nosso estudo, 28% dos controles que relataram histórico de asma ou alergias tomaram anti-histamínicos regularmente, em comparação com 48% dos casos.
Nossos achados apoiam uma associação positiva para glioma em adultos usuários de anti-histamínicos a longo prazo. Embora tenha havido uma fraca correlação (ρ = 0,2438) entre história de asma ou alergia e uso de anti-histamínicos, a inclusão de um termo de interação (P = 0,02) em nosso modelo não alterou significativamente os principais efeitos para os outros termos. Além disso, a adição de asma ou alergia a um modelo de efeitos principais modificou o efeito do uso de anti-histamínicos, e o maior efeito na análise estratificada foi observado entre aqueles que relataram um histórico de asma ou alergia e uso prolongado de anti-histamínicos.
Estudos relataram um efeito protetor de alergias ou asma sobre o desenvolvimento de vários cânceres, incluindo gliomas (20). Reduções de risco razoavelmente consistentes de 30% a 50% (similares aos nossos resultados atuais) foram relatadas para glioma entre aqueles com histórico de alergias ou asma em estudos de caso-controle e coorte dos Estados Unidos (1, 3, 9), Europa (5-8, 10), e Austrália (2, 4). Wiemels et al. (21) relataram que os níveis de imunoglobulina E, uma medida de resposta alérgica, eram mais baixos em casos de glioma em adultos do que nos controles (odds ratio, 0,37) e que as alergias precoces (antes dos 13 anos de idade) tinham mais probabilidade de estar relacionadas à imunoglobulina E do que as alergias tardias. Um estudo sugere maior apoio a uma associação protetora com a asma, relatando que, em comparação com os controles, os casos tinham menor probabilidade de transportar polimorfismos nos genes IL4RA e IL13 que aumentam o risco de asma e maior probabilidade de transportar polimorfismos que diminuem o risco de asma (11). Entretanto, esses achados não foram replicados quando os autores repetiram suas análises em um conjunto de dados maior (12), e Turner et al. (22) foram incapazes de mostrar diferenças na mortalidade do tumor cerebral entre uma coorte de asma e febre dos fenos nos Estados Unidos.
Em uma veia semelhante, Wrensch et al. (23) relataram uma redução de 40% a 60% no risco de glioma associado a uma história de varicela ou herpes zóster. Nós mostramos uma redução de 48% no risco de glioma associado com infecção por varicela. Eles também descobriram que os níveis de anticorpos imunoglobulina G medidos contra o vírus da varicela zoster foram maiores nos controles do que nos casos (23). Mostramos que os auto-relatos de lesões de herpes oral (vírus do herpes simples) e mononucleose (vírus Epstein-Barr ou Citomegalovírus) também foram mais altos entre os controles do que entre os casos. É concebível que a constante reativação destes herpesvírus pode aumentar a vigilância imunológica e explicar parcialmente a diminuição do risco associado a um histórico de infecção.
O estudo atual se soma a um conjunto crescente de literatura sugerindo um papel crescente da modulação do sistema imunológico na prevenção ou promoção dos gliomas. Reconhecemos que são necessários estudos adicionais para corroborar nossos achados para os anti-histamínicos. Contudo, estes medicamentos atravessam a barreira hemato-encefálica e podem ter efeitos sedativos significativos. Os receptores de histamina H1 visados por estes medicamentos são encontrados nas células da glial e demonstraram estimular a proliferação de uma forma dependente do receptor (24). Além disso, a ativação constitutiva dos receptores H1 desencadeia numerosas vias inflamatórias, como o fator nuclear κB e o ácido araquidônico, levando à produção de prostaglandinas, leucotrienos e citoquinas (25). Estas substâncias, por sua vez, podem provocar inflamação mesmo na presença de anti-histamínicos. Além disso, a própria histamina demonstra um comportamento imuno-estimulador e supressivo ao interagir com o receptor H1 (26). Isto pode explicar o risco observado no estudo atual para o uso de compostos que interferem com a atividade normal do receptor H1. Finalmente, um relato mostrou que células melanoma ricas em receptores H1 sofrem danos intensos no DNA e apoptose na presença de anti-histamínicos (27). Tais mecanismos poderiam ser importantes para as células glial que abrigam altas concentrações de receptores H1.
Ao nosso conhecimento, este é o primeiro relatório para investigar a associação entre o glioma adulto e o uso de anti-histamínicos em uma população americana e para examinar os efeitos articulares da alergia ou asma com o uso de anti-histamínicos. Uma das principais limitações do estudo atual é a natureza auto-relatada dos medicamentos. Além disso, a maioria dos nossos controles foi entrevistada por telefone, enquanto o método de entrevista foi dividido para os casos. Isto poderia introduzir algum viés de informação; no entanto, as taxas de resposta às perguntas sobre os medicamentos foram semelhantes em ambos os grupos, independentemente do método de entrevista. Também não perguntamos sobre tipos específicos de alergias, nem coletamos dados sobre dosagem ou indicação para uso. Em estudos futuros, coletaremos dados detalhados sobre esses aspectos do uso para permitir uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes aos anti-histamínicos em risco de glioma e para entender melhor as diferenças no uso desses medicamentos entre os alérgicos da nossa população estudada.
Outra limitação do nosso estudo é a incapacidade de considerar adequadamente o tempo entre o início do uso de anti-histamínicos e o diagnóstico do glioma. Os casos foram instruídos a relatar os medicamentos tomados antes dos 6 meses anteriores ao seu diagnóstico; no entanto, isto pode ser difícil de lembrar. Por outro lado, os anti-histamínicos não são medicamentos habituais para o alívio dos sintomas normalmente associados à apresentação de tumores cerebrais (por exemplo, convulsões, sonolência, fraqueza dos membros e alterações na visão, fala, personalidade ou memória). Portanto, o início do uso de anti-histamínicos como resultado de um glioma não diagnosticado é improvável. Vários estudos epidemiológicos corroboram o envolvimento de fatores inflamatórios no desenvolvimento do glioma; entretanto, os mecanismos ainda são mal compreendidos devido à dificuldade em estudar tumores tão raros. Atualmente estamos trabalhando para reunir dados com outros investigadores para examinar mais de perto estas questões.