Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS), síndrome de Joseph Syndrome
Uma jovem com progeria (esquerda). Um núcleo celular saudável (direita, superior) e um núcleo celular protéico (direita, inferior).
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Genética médica
Atraso de crescimento, altura curta, rosto pequeno, queda de cabelo
Doença cardíaca, AVC, luxações da anca
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9-24 meses
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Genética
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Baseado nos sintomas, testes genéticos
Síndrome de Hallermann-Streiff, síndrome de Gottron, Síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch
Mais sintomático
Lonafarnib
Idade média de morte é de 13 anos
Rara: 1 em 18 milhões
Progeria é um tipo específico de síndrome progeroide chamado síndrome de Hutchinson-Gilford. As síndromes progeroides são um grupo de doenças com envelhecimento precoce. Pacientes nascidos com progeria tipicamente vivem até uma idade de vinte e poucos anos.
Complicações cardiovasculares graves geralmente se desenvolvem pela puberdade, resultando em morte.
Sinais e sintomas
Crianças com progeria geralmente desenvolvem os primeiros sintomas durante seus primeiros meses de vida. Os sintomas mais precoces podem incluir uma falha no desenvolvimento e uma condição de pele semelhante à esclerodermia localizada. Quando uma criança envelhece depois da infância, condições adicionais tornam-se aparentes, geralmente por volta dos 18-24 meses. Crescimento limitado, alopecia de corpo inteiro (queda de cabelo), e uma aparência distinta (um rosto pequeno com uma mandíbula rasa e um nariz beliscado) são todas características da progeria. Os sinais e sintomas desta doença progressiva tendem a tornar-se mais marcados à medida que a criança envelhece. Mais tarde, a condição causa pele enrugada, insuficiência renal, perda de visão, aterosclerose e outros problemas cardiovasculares. A esclerodermia, um endurecimento e aperto da pele no tronco e extremidades do corpo, é prevalente. As pessoas diagnosticadas com este distúrbio geralmente têm corpos pequenos e frágeis, como os de adultos mais velhos. A cabeça é geralmente grande para o corpo, com o rosto estreito e enrugado e o nariz com bico. Veias proeminentes do couro cabeludo são notáveis (tornadas mais óbvias pela alopecia), assim como olhos proeminentes. A degeneração músculo-esquelética causa perda de gordura corporal e muscular, articulações rígidas, luxações da anca e outros sintomas geralmente ausentes na população não-elderada. Os indivíduos geralmente retêm o típico desenvolvimento mental e motor.
Causa
Síndrome de Hutchinson-Gilford (HPGS) é uma desordem genética autossômica dominante extremamente rara na qual sintomas que se assemelham a aspectos do envelhecimento se manifestam em uma idade muito precoce.
Análise ultra-estrutural do envelope nuclear em fibroblastos de um indivíduo com HGPS. Imagem microscópica eletrônica de baixa ampliação de um núcleo de 10 PT001 mostrou várias hérnias (a). Duas imagens de maior amplificação do mesmo núcleo em locais de bolhas (b e c) mostraram uma estreita aposição da cromatina ao envelope nuclear. Em a, b, e c, o núcleo está à esquerda. As barras de escala correspondem a 2 μm no painel a, e 500 nm nos painéis b e c.
HPGS é causado por mutações que enfraquecem a estrutura do núcleo celular, dificultando a divisão celular normal. A marca histórica H4K20me3 é envolvida e causada por mutações de novo que ocorrem em um gene que codifica a lâmina A. A lâmina A é feita mas não é processada corretamente. Este pobre processamento cria uma morfologia nuclear anormal e uma heterocromatina desorganizada. Os pacientes também não têm reparo apropriado do DNA, e também têm instabilidade genômica aumentada.
Em condições normais, o gene LMNA codifica uma proteína estrutural chamada prelamina A, que passa por uma série de etapas de processamento antes de atingir sua forma final, chamada lamina A. A prelamina A contém um “CAAX” onde C é uma cisteína, A um aminoácido alifático, e X qualquer aminoácido. Este motivo no carboxil-termini das proteínas desencadeia três modificações enzimáticas sequenciais. Em primeiro lugar, a proteína farnesiltransferase catalisa a adição de uma meada de farnesil à cisteína. Segundo, uma endoprotease que reconhece a proteína farnesiltransferase catalisa a clivagem da ligação do peptídeo entre a cisteína e -aaaX. Na terceira etapa, a isoprenilcisteína carboxil metiltransferase catalisa a metilação da farnesilcisteína carboxil-terminal. A proteína farnesilada e metiltransferase é transportada através de um poro nuclear para o interior do núcleo. Uma vez no núcleo, a proteína é clivada por uma protease chamada zinco metallopeptidase STE24 (ZMPSTE24), que remove os últimos 15 aminoácidos, que inclui a farnesil cisteína farnesilada. Após a clivagem pela protease, a prelamina A é referida como lamina A. Na maioria das células de mamíferos, a lamina A, juntamente com a lamina B1, a lamina B2 e a lamina C, compõem a lâmina nuclear, que fornece o núcleo estrutural de suporte.Antes do final do século XX, as pesquisas sobre progeria produziam muito pouca informação sobre a síndrome. Em 2003, descobriu-se que a causa da progeria era uma mutação pontual na posição 1824 do gene LMNA, que substitui a citosina pela timina. Esta mutação cria uma emenda críptica de 5′ dentro do exon 11, resultando em uma transcrição do mRNA mais curta do que o normal. Quando este mRNA mais curto é traduzido em proteína, ele produz uma variante anormal da proteína prelamina A, referida como progerina. O grupo farnesil da progerina não pode ser removido porque o local de clivagem ZMPSTE24 está ausente da progerina, por isso a proteína anormal está permanentemente ligada à borda nuclear. Um resultado é que a lâmina nuclear não fornece ao invólucro nuclear suporte estrutural suficiente, fazendo com que ele assuma uma forma anormal. Como o suporte que a lâmina nuclear normalmente fornece é necessário para a organização da cromatina durante a mitose, o enfraquecimento da lâmina nuclear limita a capacidade da célula de se dividir. No entanto, a divisão celular defeituosa não é o principal defeito que leva à progeria, particularmente porque as crianças se desenvolvem normalmente sem quaisquer sinais de doença até cerca de um ano de idade. As variantes de Farnesylated prelamin A também levam à reparação do ADN defeituoso, que pode ter um papel no desenvolvimento da progeria. A expressão da progerina também leva a defeitos no estabelecimento da polaridade das células fibroblásticas, o que também é observado no envelhecimento fisiológico.
A progerina também pode desempenhar um papel no envelhecimento humano normal, uma vez que a sua produção é activada em células senescentes típicas.
Não parecidas com outras “doenças de envelhecimento acelerado” (tais como a síndrome de Werner, síndrome de Cockayne ou xeroderma pigmentosum), a progeria não pode ser directamente causada pela reparação do ADN defeituoso. Estas doenças cada uma causam alterações em alguns aspectos específicos do envelhecimento, mas nunca em todos os aspectos de uma só vez, por isso são frequentemente chamadas de “progerias segmentares”
Um relatório de 2003 na Natureza dizia que a progeria pode ser uma característica dominante de novo. Ela se desenvolve durante a divisão celular em um zigoto recém concebido ou nos gametas de um dos pais. É causada por mutações no gene LMNA (proteína da lamina A) no cromossomo 1; a forma mutante da lamina A é comumente conhecida como progerina. Uma das autoras, Leslie Gordon, era uma médica que não sabia nada sobre progeria até que seu próprio filho, Sam, foi diagnosticado aos 22 meses. Gordon e seu marido, o pediatra Scott Berns, fundaram a Progeria Research Foundation.
Lamina A
Lamina A é um componente importante de um andaime proteico na borda interna do núcleo chamado de lâmina nuclear que ajuda a organizar processos nucleares como RNA e síntese de DNA.
Prelamina A contém uma caixa CAAX no terminal C da proteína (onde C é uma cisteína e A é qualquer aminoácido alifático). Isto assegura que a cisteína é farnesilada e permite que a prelamina A ligue as membranas, especificamente a membrana nuclear. Após a prelamina A ter sido localizada à membrana nuclear celular, os aminoácidos terminais C, incluindo a cisteína farnesilada, são clivados por uma protease específica. A proteína resultante, agora lamina A, não é mais ligada à membrana e executa funções dentro do núcleo.
No HGPS, o local de reconhecimento que a enzima requer para a clivagem da prelamina A à lamina A é mutado. A lamina A não pode ser produzida, e a prelamina A acumula-se na membrana nuclear, causando uma bolha nuclear característica. Isto resulta nos sintomas de progeria, embora a relação entre o núcleo deformado e os sintomas não seja conhecida.
Um estudo que comparou células de pacientes do HGPS com células da pele de indivíduos humanos jovens e idosos normais encontrou defeitos similares no HGPS e células de idosos, incluindo a desregulação de certas proteínas nucleares, aumento dos danos no DNA e desmetilação da histona, levando à redução da heterocromatina. Nematódeos durante sua vida útil mostram mudanças progressivas de lamina comparáveis ao HGPS em todas as células, exceto neurônios e gâmetas. Estes estudos sugerem que os defeitos da lâmina A estão associados ao envelhecimento normal.
Diagnóstico
Mudanças da pele, crescimento anormal e perda de cabelo ocorrem. Estes sintomas normalmente começam a aparecer até um ano de idade. Um teste genético para mutações de LMNA pode confirmar o diagnóstico de progeria. Antes do advento do teste genético, o diagnóstico errado era comum.
Tratamento
Em novembro de 2020, a U.S. Food and Drug Administration aprovou o lonafarnib, que ajuda a prevenir a acumulação de progerina defeituosa e proteínas similares. Um ensaio clínico em 2018 aponta para taxas de mortalidade significativamente mais baixas ~ tratamento com lonafarnib sozinho em comparação com nenhum tratamento (3,7% vs. 33,3%) ~ num tempo médio de seguimento pós-teste de 2,2 anos.
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Outras opções de tratamento têm focado na redução de complicações (como doenças cardiovasculares) com cirurgia de bypass coronário e aspirina de baixa dose.
Tratamento hormonal de crescimento tem sido tentado. O uso de Morpholinos também tem sido tentado em camundongos e culturas celulares, a fim de reduzir a produção de progerina. Foram utilizados oligonucleotídeos de Morpholino antisense especificamente dirigidos contra a junção exon 11-exon 12 mutante na junção pré-mRNAs mutante.
Um tipo de droga anticancerígena, os inibidores de farnesiltransferase (FTIs), foi proposto, mas seu uso tem sido limitado principalmente a modelos animais. Um ensaio clínico Fase II usando o FTI lonafarnib começou em maio de 2007. Em estudos sobre as células, outro medicamento anticancerígeno, a rapamicina, causou a remoção da progerina da membrana nuclear através da autofagia. Foi provado que a pravastatina e o zoledronato são drogas eficazes quando se trata do bloqueio da produção do grupo farnesil.
Inibidores de farnesiltransferase (FTIs) são drogas que inibem a atividade de uma enzima necessária para fazer uma ligação entre as proteínas da progerina e os grupos farnesil. Esta ligação gera a ligação permanente da progerina com a borda nuclear. Na progeria, podem ocorrer danos celulares porque essa ligação ocorre, e o núcleo não está num estado normal. O Lonafarnib é um FTI, o que significa que pode evitar esta ligação, pelo que a progerina não pode permanecer ligada à borda do núcleo, e tem agora um estado mais normal.
Estudos de sirolimus, um inibidor mTOR, demonstram que pode minimizar os efeitos fenotípicos dos fibroblastos da progeria. Outras consequências observadas de seu uso são a abolição da bolha nuclear, a degradação da progerina nas células afetadas e a redução da formação de agregados insolúveis de progerina. Estes resultados têm sido observados apenas in vitro e não são os resultados de nenhum ensaio clínico, embora se acredite que o tratamento possa beneficiar pacientes com HGPS.
Prognóstico
Como não há cura conhecida, poucas pessoas com progeria excedem 13 anos de idade. Pelo menos 90% dos pacientes morrem de complicações de aterosclerose, como infarto do miocárdio ou derrame.
O desenvolvimento mental não é prejudicado; na verdade, a inteligência tende a ser média a acima da média. Com relação às características do envelhecimento que a progeria parece manifestar, o desenvolvimento dos sintomas é comparável ao envelhecimento a uma taxa oito a dez vezes mais rápida do que o normal. Com respeito às características do envelhecimento que a progeria não apresenta, os pacientes não mostram nenhuma neurodegeneração ou predisposição para o câncer. Eles também não desenvolvem condições que são comumente associadas com o envelhecimento, como cataratas (causadas pela exposição UV) e osteoartrite.
Embora possa não haver nenhum tratamento bem sucedido para a progeria em si, há tratamentos para os problemas que ela causa, como problemas artríticos, respiratórios e cardiovasculares. Os portadores de progeria têm um desenvolvimento reprodutivo normal, e há casos conhecidos de mulheres com progeria que deram à luz descendentes saudáveis.
Epidemiologia
Um estudo da Holanda mostrou uma incidência de 1 em 20 milhões de nascimentos. De acordo com a Progeria Research Foundation, em setembro de 2020, existem 179 casos conhecidos no mundo. Centenas de casos foram relatados na história médica desde 1886. No entanto, a Progeria Research Foundation acredita que pode haver até 150 casos não diagnosticados em todo o mundo.
Existiram apenas dois casos em que uma pessoa saudável era conhecida por transportar a mutação LMNA que causa a progeria. Uma família da Índia teve cinco filhos com progeria.
Pesquisa
Modelo do rato
Existe um modelo de progeria do rato, embora no rato, a LMNA prelamina A não tenha sofrido mutação. Em vez disso, ZMPSTE24, a protease específica necessária para remover o termo C da prelamina A, está faltando. Ambos os casos resultam no acúmulo de prelamina A farnesilada na membrana nuclear e na bolha característica de LMNA nuclear.
Reparo de DNA
Reparo de DNA de dupla cadeia pode ocorrer por qualquer um dos dois processos, união final não homóloga (NHEJ) ou recombinação homóloga (HR). As laminas do tipo A promovem a estabilidade genética mantendo níveis de proteínas que têm papéis-chave em NHEJ e HR. As células do rato deficientes para a maturação da prelamina A apresentam um aumento dos danos no ADN e das aberrações cromossómicas e têm uma sensibilidade acrescida aos agentes que danificam o ADN. Na progeria, a incapacidade de reparar adequadamente os danos do ADN devido a uma lâmina defeituosa do tipo A pode causar aspectos de envelhecimento prematuro (ver também a teoria dos danos do ADN no envelhecimento).
Análise de relógio epigenético de HGPS humano
Amostras de fibroblastos de crianças com síndrome de progeria exibem efeitos de envelhecimento epigenético acelerado de acordo com o relógio epigenético para amostras de pele e sangue.
História
Progeria foi descrita pela primeira vez em 1886 por Jonathan Hutchinson. Também foi descrita independentemente em 1897 por Hastings Gilford. A condição foi mais tarde denominada síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria. Os cientistas estão interessados na progeria em parte porque ela pode revelar pistas sobre o processo normal de envelhecimento.
Etimologia
A palavra progeria vem das palavras gregas “pro” (πρό), que significa “antes” ou “prematuro”, e “gēras” (γῆρας), que significa “velhice”.
Sociedade e cultura
Casos notáveis
Em 1987, Mickey Hays, de quinze anos, que tinha progeria, apareceu junto com Jack Elam no documentário I Am Not a Freak. Elam e Hays se conheceram durante as filmagens do filme The Aurora Encounter, de 1986, no qual Hays foi elenco como um alienígena. A amizade que se desenvolveu durou até a morte de Hays, em 1992, no seu 20º aniversário. Elam disse: “Você sabe que conheci muitas pessoas, mas nunca conheci ninguém que se aproximasse de mim como Mickey”
O livro de 1978 de Harold Kushner When Bad Things Happen to Good People, que explora Deus e o problema do mal, foi escrito em resposta à morte de seu filho de 14 anos devido à progeria.
Margaret Casey, uma vítima da progeria de 29 anos, que se acreditava ser o sobrevivente mais velho da doença do envelhecimento precoce, morreu no domingo, 26 de Maio de 1985. Casey, uma artista free-lance, foi internada no Hospital Yale-New Haven na noite de sábado, 25 de maio, com problemas respiratórios, o que causou sua morte.
Sam Berns era um ativista americano com a doença. Ele foi o tema do documentário Life According to Sam, da HBO. Berns também deu uma palestra do TEDx intitulada Minha Filosofia para uma Vida Feliz em 13 de dezembro de 2013.
Hayley Okines foi uma paciente da progeria inglesa que espalhou a consciência da condição.
Rania foi uma vítima da progeria francesa que morreu em 16 de outubro de 2020, aos 16 anos de idade. Ela era uma criadora popular nas plataformas de mídia social TikTok, Instagram e YouTube com 871.000 seguidores no TikTok, 700.000 no Instagram e 320.000 no YouTube.
Leon Botha, o pintor e DJ sul-africano que era conhecido, entre outras coisas, por seu trabalho com a dupla de hip-hop Die Antwoord, viveu com a progeria.
Tiffany Wedekind of Columbus, Ohio, acredita-se ser a mais antiga sobrevivente de progeria aos 43 anos de idade a partir de 2020.
Cultura popular
Talvez uma das primeiras influências de progeria na cultura popular tenha ocorrido no conto “The Curious Case of Benjamin Button” de F. Scott Fitzgerald (mais tarde adaptado para um longa-metragem em 2008). O personagem principal nasce como um homem de 70 anos e envelhece para trás. Charles Dickens também pode ter descrito um caso de progeria na família Smallweed da Casa Branca, especificamente no avô e seus netos, Judy e o irmão gêmeo Bart. Um personagem que é explicitamente descrito como sofrendo de progeria também está entre os protagonistas da tetralogia de ficção científica de Tad Williams Otherland.
A condição também foi apresentada em vários filmes. No filme The Hunger, de 1983, progeria foi o foco de estudo da personagem de Susan Sarandon, Dra. Sarah Roberts.
O filme The Three Wishes of Billy Grier, de 1984, estrela Ralph Macchio quando adolescente, que tenta realizar seus desejos antes de morrer da doença.
O filme Jack, de 1996, trata do personagem epônimo (Robin Williams) que tem uma desordem genética semelhante à progeria e as dificuldades que ele enfrenta para se encaixar na sociedade.
O filme PAA 2009 estrelado por Amitabh Bachchan e Abhishek Bachchan baseia-se na relação de um rapaz com uma doença genética rara conhecida como progeria e os seus pais.
Na franquia Resident Evil de videojogos e filmes, a filha de um co-fundador da Umbrella Corporation tem progeria. Isto leva o co-fundador a criar o T-vírus para curar a condição – actuando como um ponto chave do enredo. Em 2005, Resident Evil 4 apresentou o vilão, Ramone Salazar; um castellan de vinte anos de idade que parece ter progeria.