Headley fez a sua estreia como actriz num episódio do sitcom da NBC The Cosby Show em 1985. Mais tarde Headley apareceu no Miami Vice, Quantum Leap, e Matlock. Em 1988, ela foi elenco em um papel principal em frente a Eddie Murphy no filme de comédia romântica, Coming to America. O filme foi um sucesso de bilheteria com um total mundial de US$288.752.301. No ano seguinte, Headley teve o papel principal ao lado de Louis Gossett Jr. na curta série dramática do ABC, Gideon Oliver. Mais tarde nesse ano, ela co-estrelou a série de filmes de televisão Kojak. Em 1991, Headley juntou-se ao elenco da novela diurna ABC, All My Children interpretando a policial Mimi Reed. No 25º NAACP Image Awards, ela recebeu o prêmio NAACP Image Award for Outstanding Actress in a Daytime Drama Series nomination, mas perdeu para Victoria Rowell. Ela participou regularmente do All My Children de 1991 a 1994, e voltou à série em 1995 e 2005. Depois de deixar o sabonete, ela foi a estrela do Undercover de Nova York, Walker, Texas Ranger e Cosby. Em 1996, teve papel coadjuvante no filme de comédia-drama The Preacher’s Wife, dirigido por Penny Marshall. Em 1997, Headley conseguiu um papel de destaque na curta série dramática FOX, 413 Hope St. ao lado de Richard Roundtree. A série foi cancelada após apenas dez episódios, mas Headley recebeu o prêmio NAACP Image Award for Outstanding Actress em uma indicação para a série dramática por sua performance.
No início dos anos 2000, Headley voltou à televisão diurna interpretando os papéis recorrentes em Guiding Light (2001-2002) e The Bold and the Beautiful (2004-2005). Em 2004, ela interpretou a esposa de Mack Johnson (retratada por Steve Harvey) Jacqueline no filme de comédia, Férias da Família Johnson. Em 2007, ela apareceu no filme de comédia-drama, Towelhead. Ela também teve papéis de protagonista convidada em Veronica Mars, House, Castle, e Switched at Birth. Em 2014, ela entrou no elenco da novela em horário nobre da Oprah Winfrey Network, The Haves and the Have Nots criada por Tyler Perry, interpretando a Procuradora Jennifer Sallison. Ela foi promovida à série regular a partir da quarta temporada. Em 2019, ela teve um papel recorrente no “On Becoming a God in Central Florida”. Headley repreendeu o seu papel de Lisa McDowell de Coming to America na sequela Coming 2 America em 2021.