Suplementação de Ácido Fólico para Prevenir Defeitos Neuronais Recorrentes em Tubos: 4 Miligramas É Demasiado

Abstract

Algumas práticas médicas têm sido enraizadas no costume por décadas, muito depois de “provar” que elas eram eficazes. É necessário reavaliar periodicamente essas práticas, pois teorias e pesquisas mais recentes podem desafiar as evidências sobre as quais elas se basearam. Um exemplo é a antiga prática de décadas de recomendar um suplemento de 4-mg (4.000-µg) de ácido fólico para mulheres que correm o risco de ter um defeito recorrente do tubo neural (DTN) durante a gravidez. Esta recomendação foi baseada nos resultados de um ensaio clínico randomizado em 1991. Desde então, vários estudos confirmaram a utilidade de 400-800 µg de ácido fólico na redução dos riscos primários e recorrentes das DTN, mas nenhum estudo estabeleceu qualquer redução adicional no risco com doses acima de 1 mg. O entendimento actual do metabolismo do ácido fólico durante a gravidez sugere que em doses mais elevadas, acima de ∼1 mg, não há um aumento da absorção. Evidências recentes sugerem que a suplementação com ácido fólico com 4 mg pode não ser mais eficaz do que doses mais baixas para a prevenção de DTN recorrentes. Assim, recomendamos que seja altura de os clínicos reexaminarem a sua confiança nesta recomendação desactualizada e considerarem o uso das recomendações actuais de 400-800 µg por dia para todos os pacientes em conjunto com a avaliação do estado do folato materno.

© 2018 S. Karger AG, Basileia

Introdução

Afecções do tubo neural (DTN) são malformações congénitas do crânio ou da coluna que resultam da falha do fecho normal do tubo neural durante o início da gravidez . As DTN são uma das anomalias congênitas mais comuns nos EUA com uma prevalência de 6,5 por 10.000 nascidos vivos durante 2009-2011 . Nos últimos 100 anos, a incidência de DTN tem vindo a diminuir de forma constante, em detrimento de uma melhor nutrição e rastreio com alfa-fetoproteína sérica materna e agora com ultra-sons .

DNTDs são uma doença multifactorial, com factores de risco de predisposição genética e várias exposições ambientais, sendo a mais influente a baixa ingestão de folato periconcepcional materno . As principais fontes de folato são o folato natural dos alimentos, suplementos dietéticos de ácido fólico e alimentos fortificados com ácido fólico. Nos EUA, os produtos cerealíferos têm sido fortificados com ácido fólico desde 1998. Este programa de fortificação tem tido muito sucesso na redução da incidência de DTN na população dos EUA, independentemente do consumo de suplementos adicionais de ácido fólico. Um suplemento muito maior de 4 mg é recomendado para mulheres consideradas de alto risco para uma DNT, particularmente aquelas com uma gravidez anterior complicada por uma DNT . Aqui, reavaliamos as evidências que apoiam a recomendação de suplementos de 4 mg entre as mulheres com alto risco de TN para determinar se é eficaz, ou mesmo necessário.

Folato/Ácido Fólico e Defeitos do Tubo Neural

Intervenções de fortificação alimentar e ensaios clínicos mostram consistentemente que o aumento da ingestão de ácido fólico por mulheres durante o período periconcepcional resulta numa diminuição da prevalência de TN. Contudo, os mecanismos exatos pelos quais o folato pode agir para prevenir as DTN ainda não foram determinados. O folato tem um papel importante como uma co-enzima em numerosas vias bioquímicas envolvidas em um metabolismo de carbono (metilação), incluindo a síntese de DNA, RNA, e certos aminoácidos. Maiores quantidades de folato são necessárias durante a gravidez, devido à rápida taxa de crescimento e desenvolvimento celular e tecidual para a mãe, placenta e feto. Quantidades inadequadas de folato durante este tempo podem inibir ou prejudicar a síntese de DNA e outros processos celulares que requerem metilação, o que pode ter efeitos prejudiciais e irreversíveis no feto em crescimento .

História da Recomendação de 4-mg

Laurence et al. conduziram um dos primeiros ensaios clínicos aleatórios para relatar que a suplementação com ácido fólico reduziu o risco de uma DNT recorrente (ou seja, mulheres que tiveram uma gravidez anterior complicada por uma DNT). Neste estudo, as mulheres designadas para o grupo de tratamento receberam um suplemento diário de 4 mg de ácido fólico antes da concepção até ao início da gravidez. A razão para a escolha desta dose não foi fornecida pelos autores, e nenhuma outra dose foi testada. Em 1991, o Medical Research Council (MRC) Vitamin Study Research Group publicou um grande estudo clínico randomizado multicêntrico demonstrando que 4 mg de suplementação com ácido fólico iniciado antes da concepção diminuíram o risco de DNT recorrente em 71%, equivalente a um efeito protetor de 3,5 vezes. Os achados deste estudo foram considerados definitivos no apoio à suplementação com ácido fólico em doses elevadas entre mulheres com risco aumentado para uma DNT; entretanto, a dose de 4 mg foi a única dose administrada no estudo. A lógica do MRC para selecionar essa dose alta foi baseada nos achados de Laurence et al. e também preocupa que se doses menores fossem selecionadas, e os achados fossem inconclusivos, então elas poderiam não ter tido a oportunidade de repetir o estudo com uma dose maior .

Em 1991, em resposta aos achados impressionantes do estudo MRC e de estudos menores , o Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomendou que as mulheres com uma gravidez anterior complicada pela DNT deveriam tomar um suplemento diário de 4-mg de ácido fólico antes de futuras gestações . Considerando que 4 mg de ácido fólico é 20 vezes a dose diária recomendada (DDR) para mulheres não grávidas e outros estudos encontraram benefícios protetores usando doses menores de ácido fólico, uma nota editorial em 1991 declarou que a dose de 4 mg era “uma recomendação provisória, enquanto se aguardava mais pesquisas”. No entanto, quase 30 anos depois, a recomendação permanece. Atualmente, existem dados extremamente limitados sobre a eficácia da suplementação com ácido fólico acima de ∼1 mg na prevenção das DTN, particularmente entre as mulheres de alto risco. Entre as mulheres que não são consideradas de alto risco, doses de 400 a 800 µg de ácido fólico têm demonstrado consistentemente reduzir eficazmente o risco de DTN, e doses acima de 1 mg não proporcionam qualquer efeito protector adicional (Tabela 1) .

Metabolismo do Ácido Fólico Sugere 4 mg É Demasiado

Humans não podem fazer folato e devem obtê-lo através de fontes dietéticas ou suplementares. Embora às vezes usado de forma intercambiável, folato e ácido fólico não são sinônimos. O folato é uma vitamina B hidrossolúvel (vitamina B9) que ocorre naturalmente nos alimentos, tais como leguminosas, citrinos e vegetais de folhas verdes. O ácido fólico é a forma sintética e oxidada da vitamina utilizada em suplementos e alimentos fortificados. A biodisponibilidade do ácido fólico e do folato é muito diferente. O ácido fólico, que já está na forma de monoglutamato ativo, é quase totalmente biodisponível, especialmente quando administrado com o estômago vazio. O folato alimentar está presente na forma de poliglutamato e deve ser digerido aos monoglutamatos antes de ser absorvido, resultando em uma biodisponibilidade de ∼50%. Carências de micronutrientes (isto é, zinco), combinações de alimentos consumidos na refeição (isto é, alimentos ricos em álcool ou vitamina C), e métodos de preparação de alimentos (isto é, crus versus cozidos ou processados) também podem influenciar a digestão e absorção do folato alimentar .

Proteínas de ligação ao folato e mecanismos de reabsorção tubular nos rins, bem como no intestino delgado, reter o folato necessário e prevenir perdas. A excreção do excesso de folato ocorre principalmente através da urina, na forma de catabolitos de folato. Quando a suplementação com ácido fólico é excessiva, o ácido fólico não metabolizado também pode se acumular no soro. A dose exata em que isso acontece não é conhecida e pode diferir entre os indivíduos. Estudos em mulheres grávidas e não grávidas mostram que doses de ácido fólico superiores a ∼800-1.000 µg/dia resultam em níveis detectáveis de ácido fólico não metabolizado em amostras de sangue materno e fetal .

Níveis de folato ideal para a prevenção de defeitos do tubo neural

Métodos transversais, incluindo marcadores sanguíneos e urinários, têm sido usados para avaliar o catabolismo foláctico e determinar níveis suficientes de folato para a prevenção de DNT durante a gravidez. As concentrações de folato nas hemácias são freqüentemente usadas como o principal indicador de folato adequado, uma vez que estão correlacionadas com as reservas de folato no fígado e nos tecidos, refletindo as entradas anteriores de 2-3 meses. Embora sejam usados níveis séricos e de folato plasmático, eles não são considerados medidas ideais, uma vez que refletem apenas a ingestão recente e podem flutuar diariamente. Estudos que têm investigado associações de risco de DNT com concentrações de folato nas hemácias mostram um risco substancialmente menor entre mulheres com concentrações de 906 nmol/L ou maiores. Essa concentração é recomendada pela Organização Mundial de Saúde para mulheres em idade reprodutiva para reduzir a prevalência de DTN .

Os efeitos da ingestão de folato sobre as concentrações de sangue e excreção urinária durante a gravidez também foram investigados por uma série de estudos metabólicos . Mulheres grávidas (∼2nd trimestral) e não grávidas foram alimentadas com dietas de 450 e 850 µg/dia de ácido fólico (fornecido como folato alimentar e ácido fólico sintético) durante 12 semanas. As concentrações de folato nas hemácias foram medidas, assim como os níveis de catabolitos de folato urinário e homocisteína plasmática . Entre todas as mulheres, tanto 450 e 850 µg de ácido fólico resultaram em concentrações de hemácias acima de 906 nmol/L; as concentrações médias de hemácias foram de 1.453 (±252) nmol/L e 1.734 (±209) nmol/L para 450 e 850 µg, respectivamente. As taxas de excreção urinária de catabolitos folatados também foram semelhantes entre todas as mulheres. Entretanto, especialmente na dose menor de folato, as mulheres grávidas foram mais eficientes na conservação do folato do que as não grávidas. Maiores taxas de excreção urinária foram observadas entre todas as mulheres que receberam 850 µg versus 450 µg, sugerindo que níveis de saturação de reabsorção de folato das células tubulares proximais tinham sido alcançados. Além disso, as concentrações de homocisteína plasmática (altas concentrações de homocisteína plasmática indicam baixos níveis de folato) foram ainda menores em mulheres grávidas em comparação com mulheres não grávidas, mas não diferiram pelo nível de suplementação com folato. Esta observação sugere que tanto 450 e 850 µg/dia de folato atingiram, ou mesmo excederam, a dose necessária para manter os níveis de homocisteína plasmática .

Toxicidade potencial do folato/ácido fólico

O Departamento de Agricultura dos Estados Unidos (USDA) publica as doses de referência de nutrientes, incluindo os DRAs e os níveis toleráveis de ingestão superior (UL). O RDA de folato para mulheres com capacidade de gestação é de 400 µg de suplementos e/ou alimentos fortificados, além do consumo de uma dieta variada contendo folato alimentar. O RDA de folato durante a gravidez é de 600 µg . O USDA define a UL como “o nível mais alto de ingestão diária de nutrientes que provavelmente não apresenta risco de efeitos adversos para a saúde de quase todos os indivíduos da população em geral” . Uma preocupação com o excesso de folato é o potencial de mascarar e exacerbar a neuropatia nas pessoas com deficiência de vitamina B12 . Com base nesse risco, a UL de folato durante a gravidez é de 1 mg de suplementos/alimentos fortificados para mulheres de 19 anos ou mais . A UL é de 800 µg /dia para mulheres de 14-18 anos de idade .

Existem evidências limitadas e inconsistentes para determinar os efeitos adversos de altos níveis de suplementação com ácido fólico para a mãe ou para o feto. Estudos observacionais têm relatado risco aumentado de paladar fendido, aborto espontâneo, desenvolvimento psicomotor comprometido e problemas respiratórios infantis com o uso de altas doses de ácido fólico. Ingestações de 800 µg a 5 mg de ácido fólico de suplementos têm sido associadas com um risco aumentado de desenvolvimento de câncer e mortalidade .

Fortificação alimentar pode contribuir substancialmente para a ingestão de folato pela mulher e pode já estar fornecendo ácido fólico adequado para prevenir a DNT . Em uma análise recente de mulheres em idade reprodutiva (12-49 anos) participantes do NHANES 2007-2012, mais de três quartos tinham concentrações ótimas de folato de hemácias de ≥906 nmol/L. As concentrações médias de folato nas hemácias foram maiores entre as mulheres que relataram tomar suplementos em comparação àquelas que não o fizeram; entretanto, mesmo entre usuárias sem suplemento, as concentrações médias foram > 900 nmol/L .

Conclusões e recomendações

A recomendação de uma dose diária de 4 mg de ácido fólico para prevenir as DTN recorrentes foi arbitrária e injustificada há 25 anos, mas continuou como “dogma” mesmo na literatura recente . Não há atualmente evidências confiáveis de que seja mais eficaz do que 1 mg, ou até menos, na prevenção das DTN primárias e recorrentes, particularmente no cenário de fortificação alimentar. Dada a (1) diminuição das taxas de absorção de altas doses de ácido fólico, (2) preocupação com potenciais efeitos adversos à saúde de altas doses, e (3) o aumento do custo dos suplementos, é hora de reconsiderar a recomendação da dose de 4mg.

Aconsideração deve ser feita para alterar o protocolo clínico usado no tratamento de mulheres em risco de DNT recorrentes para refletir a necessidade fisiológica individual de folato de uma mulher com base no seu estado de folato. Atualmente, são prescritos suplementos de ácido fólico em altas doses para todas as mulheres de risco, sem avaliação do seu estado de folato. Nós propomos que os clínicos meçam as concentrações de folato nas hemácias como parte dos cuidados pré-concepcionais de rotina e prescrevam o nível necessário de suplementação com ácido fólico (até 1,0 mg) de acordo com as necessidades individuais da mulher, com o objetivo de alcançar concentrações ideais de folato para a prevenção da DNT. Isto poderia ser feito sem qualquer informação adicional sobre a ingestão de folato/ácido fólico, variabilidade genética no metabolismo do folato (isto é, genótipo MTHFR), ou outros factores associados ao alto risco de TND. Entretanto, para a maioria das gestações não planejadas, dados os níveis adequados de ácido fólico documentados na grande maioria das mulheres, a mesma dose diária de 400-800 µg pareceria suficiente mesmo para casos de risco recorrente. Embora ensaios clínicos para reavaliar a dose de ácido fólico necessária para prevenir a DNT recorrente na era da fortificação alimentar sejam ideais, é improvável que sejam realizados. Assim, os profissionais precisam de orientação sobre como administrar tais pacientes hoje em dia. Nossa revisão das evidências sugere que é razoável usar as doses muito mais baixas de ácido fólico disponíveis.

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