Já em 2015, os funcionários de saúde pública da Flórida e dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) reconheceram o perigo potencial de Zika para os residentes e visitantes dos EUA. O vírus Zika, um flavivírus transmitido por mosquitos, é transmitido através da picada do mosquito Aedes aegypti. Um médico de Miami-Dade notificou o Departamento de Saúde da Flórida (DOH) sobre o primeiro caso de Zika não relacionado a viagens nos Estados Unidos. Uma mulher grávida de 23 anos tinha apresentado em 7 de julho de 2016, com 23 semanas de gestação, um histórico de 3 dias de febre, erupção pruriginosa generalizada e dor de garganta. Mais três casos, envolvendo homens, foram relatados nos condados de Dade e Broward. Estas notificações puseram em marcha actividades adicionais do Livro do Zika do DOH: aumento da vigilância dos mosquitos; colaboração com o CDC sobre recomendações de técnicas de abatimento de mosquitos; e maior consciência dos riscos do Zika. Em agosto, o departamento relatou que a transmissão ativa do vírus Zika estava ocorrendo em uma pequena área no condado de Miami-Dade conhecida como Wynwood. A armadilhagem de mosquitos na área com transmissão local identificou grandes números do vector Zika, fêmeas Aedes aegypti e um grande número de locais de larvas de mosquitos. Os esforços de controlo incluíram larvicidas, eliminação de água parada, e pulverização de insecticidas em mochilas e camiões. Foi desenvolvida uma estratégia de comunicação que abordou a mitigação de riscos, preocupações do público sobre a aplicação de pesticidas nocivos, perda de receitas turísticas e questões reprodutivas. Foi relatado em 28 de dezembro de 2016 que havia 256 casos de infecção por Zika adquiridos localmente, 1011 casos relacionados a viagens, e 208 mulheres grávidas com evidência laboratorial de Zika. No final de 2018, 2 anos após a transmissão ativa do vírus Zika ter sido controlada na Flórida, houve 101 casos relatados de Zika durante 2018, mas nenhum foi ligado à transmissão local.