Tratamento Hormonal de Mulheres Transgênero com Estradiol Oral

Introdução

Aumento do número de indivíduos que estão buscando terapia hormonal para tratamento de disforia de gênero.1 Diretrizes clínicas para terapia foram criadas, mas estas não são evidenciadas e dependem da experiência clínica e são afetadas por regulamentações regionais e princípios de reembolso.2-4 O princípio de que os níveis hormonais cruzados de sexo sejam mantidos na faixa fisiológica normal para o sexo desejado é a pedra angular da terapia, mas não há muitos dados sobre a melhor maneira de se conseguir isso.3,4

Criamos um banco de dados em 2003 de pacientes atendidos em nossa clínica transgênero e coletamos informações demográficas e de tratamento desde então.1 Começamos a usar estradiol 17-β oral em vez de etinil estradiol e estrogênios conjugados por volta de 2006-2007 devido a preocupações de segurança sobre trombose venosa profunda. Isto nos permitiu começar a coletar dados sobre os níveis de 17-β estradiol. Para este relatório, analisamos nosso banco de dados para determinar o efeito da nossa terapia com estradiol e antiandrogênios orais sobre os níveis séricos de 17-β estradiol e testosterona.

Métodos

Nossa clínica é um centro de referência acadêmica no norte do estado de Nova York. Analisamos dados sobre todas as mulheres transgênero vistas em nossa clínica desde 2007 tratadas com estradiol oral. A cada visita, foram registrados dados para estrogênio (forma e dose) e tipo e dose de antiandrogênio. Os níveis séricos de 17-β estradiol e testosterona total, quando testados, também foram registrados (a falta de cobertura de seguro limitou a frequência dessas determinações para muitos pacientes). Esta atividade foi aprovada pelo Comitê de Revisão Institucional do Hospital Albany Medical Center. A testosterona total foi determinada pelo imunoensaio quimioluminescente (teste de Acesso Testosterona, Beckman Coulter, Inc., CA). Em 2013, o departamento de Química Clínica do Albany Medical Center, em conjunto com a Divisão de Endocrinologia, estabeleceu faixas de referência internas para este ensaio da seguinte forma: masculino normal >320 ng/dL; equívoco 200-319 ng/dL; e hipogonadal <200 ng/dL. A faixa de referência de normalidade feminina foi estabelecida em 10-75 ng/dL.5 Os níveis de 17-β estradiol foram determinados pelo imunoensaio de micropartículas quimioluminescentes (ensaio Architect Estradiol, Abbott Laboratories, IL). A faixa de referência masculina normal é de 11-44 pg/mL, e a faixa de referência feminina normal da fase folicular menstruada é de 21-251 pg/mL. O Laboratório de Química Clínica do Albany Medical Center é certificado para testes de estradiol pelo Departamento de Saúde do Estado de Nova York, que aceita a proficiência do College of American Pathology como um índice de desempenho.

Nossa abordagem para o início da terapia hormonal em mulheres transgênero é começar com doses mais baixas de estradiol (por exemplo 2 mg por via oral diariamente) e titular para cima ao longo de um ano.1 Isto é feito com base na experiência da indução da puberdade em raparigas natais em que a rápida exposição ao estrogénio levou a uma fusão prematura dos botões mamários e a um fraco desenvolvimento mamário.6 Os níveis de hormonas séricas são medidos não mais cedo do que 3 meses após o início ou mudança da dose. A terapia antiandrogênica (como finasterida 5 mg diários ou espironolactona 100 mg duas vezes ao dia) é oferecida no início da terapia para ajudar a diminuir o crescimento secundário do pêlo sexual, sem considerar os níveis séricos de testosterona. A dose de estradiol é titulada para cima com o objetivo de obter níveis de estradiol acima de 100 mas abaixo de 200.3 Se os níveis de testosterona não são adequadamente suprimidos (para abaixo de 100) enquanto 17-β níveis de estradiol estão no objetivo, normalmente adicionamos acetato de medroxiprogesterona diariamente (2,5-10 mg por via oral). Circunstâncias individuais (idade, preferência do paciente e comorbidades) são levadas em consideração levando a alguma variação nesta abordagem (por exemplo, uso de estrogênio transdérmico, titulação de dose mais lenta, ou não proceder a doses mais altas).

Serum 17-β estradiol e níveis de testosterona (T) foram avaliados por regressão múltipla como funções da dose de estrogênio, espironolactona (ausente ou presente), e finasterida (ausente ou presente). Todas as interações bidirecionais também foram testadas e incluídas no modelo final, se significativas. Os dados incluíram todos os pontos de dados disponíveis em todos os pacientes (as análises também foram feitas usando apenas o primeiro ou o último ponto de dados em cada paciente com resultados essencialmente semelhantes, embora alguns efeitos não tenham alcançado significância estatística, o que pode ter sido devido ao número reduzido de pontos).

Além disso, as chances de sucesso da terapia definida como 17-β estradiol >100 pg/mL foram avaliadas por regressão logística múltipla. Uma análise separada para T<100 ng/dL também foi realizada. As variáveis independentes foram dose de estrogênio (em mg/dia), espironolactona (ausente ou presente), finasterida (ausente ou presente) e todas as interações bidirecionais com resultados relatados para modelos restritos a preditores significativos.

Serum 17-β nível de estradiol e índice de massa corporal (IMC) foram avaliados por meio de regressão linear. O efeito do IMC sobre a dosagem de estradiol foi avaliado pela análise de variância em três doses (4, 6 e 8 mg diários).

Todos os dados foram analisados utilizando o software estatístico Minitab com significância aceita em p<0,05.

Resultados

De 2007 a 2016, 184 mulheres transgêneros foram atendidas em nossa clínica e receberam terapia hormonal. Destas, 13 foram tratadas com estrogênio não hormonal, 4 não tiveram níveis de estradiol 17-β determinados e uma paciente adolescente não tinha progredido além da supressão do GnRH. Isso deixou 166 mulheres com idade média na nossa visita inicial de 36,8±13,4 anos (variação de 10,5-74,1). O IMC médio foi de 28,2±6,8 (variação de 16,7-57,6), sendo 43 (25,9%) com IMC superior a 30 (Tabela 1). Em 10 mulheres tivemos apenas valores pós-operatórios. Isto deixou 156 indivíduos (adultos acima de 18 anos de idade) com valores correspondentes de testosterona e 17-β de estradiol enquanto que em estradiol oral, muitos dos quais tiveram múltiplas determinações (inclusive em doses diferentes). Vinte indivíduos não progrediram além da dose de 2 mg/dia de estradiol. Isto deixou 136 pacientes que progrediram para 4 mg de estradiol oral diariamente: 21 (15,4%) destes atingiram os objectivos de tratamento (17-β nível de estradiol >100 e ou supressão da testosterona). Trinta e oito (27,9%) não alcançaram as metas de tratamento mesmo com 6 ou 8 mg e receberam progesterona. Em 11 (29%) pacientes os níveis séricos de testosterona ainda não caíram abaixo de 100 mesmo com a adição de acetato de medroxiprogesterona em doses de 2,5-10 mg. Um total de 25 (18,3%) indivíduos não atingiu níveis adequados de 17-β estradiol em 6 mg de estradiol diariamente e foram aumentados para 8 mg diários (com 13 desses, 9,6%, ainda não atingindo a meta).

17-β estradiol foi aumentado em 16,3 (SE=2,1; p<0,001) pg/mL para cada mg de aumento na dose de estradiol (Fig. 1). A espironolactona teve um efeito principal e também interagiu com o estradiol reduzindo a inclinação. A presença de espironolactona reduziu a eficácia das doses de estradiol atingindo níveis séricos desejados de 17-β, reduzindo a inclinação em 11,6 (SE=3,7; p=0,002) pg/mL para cada aumento de estradiol em mg, além de ter um efeito principal de aumentar a 17-β estradiol em 45,9 (SE=20,9; p=0,03) pg/mL. O modelo r-quadrado ajustado foi 0,17,

Sucesso na obtenção de 17-β estradiol >100 pg/mL foi avaliado por regressão logística. As interações não foram significativas. As chances de sucesso aumentaram por um fator de 1,50 (intervalo de confiança de 95% 1,30-1,74) para cada 1 mg de aumento na dose de estradiol. A presença de espironolactona reduziu as chances de sucesso por um fator de 0,52 (IC 95%: 0,29-0,91). A finasterida não teve efeito significativo (odds ratio: 0,90; 95% CI: 0,51-1,60).

Testosterona foi diminuída em 8,7 (SE=3,8; p=0,21) ng/dL para cada mg de aumento na dose de estradiol. Não houve efeitos de interação significativos, e a espironolactona não teve efeito estatisticamente significativo na testosterona (a testosterona aumentou 10,6 ng/dL (SE=16; p=0,5). A presença de finasterida elevou a testosterona sérica em 91,7 (SE=15,8; p<0,001) ng/dL. O modelo r-quadrado ajustado foi 0,11,

Sucesso em alcançar um nível sérico de testosterona <100 ng/dL foi avaliado por regressão logística. As interações não foram significativas. As chances de sucesso aumentaram por um fator de 1,23 (IC 95%: 1,08-1,40) para cada 1 mg de aumento na dose de estradiol. A presença de finasterida reduziu as chances de sucesso por um fator de 0,27 (IC95%: 0,15-0,46). A espironolactona não teve efeito significativo (odds ratio: 0,75; 95% CI: 0,44-1,29).

Regressão da testosterona em função do soro 17-β estradiol medido (Fig. 2) encontrou efeitos significativos do 17-β estradiol (slope=-0,462 mg/dL testosterona ng/dL 17-β estradiol; p=0,012). A presença de finasterida aumentou a testosterona em 126 ng/dL (SE=25; p<0,001), e a espironolactona não teve efeito significativo (p=0,51). R-quadrado ajustado=0,21,

Vemos também os níveis séricos de testosterona e 17-β estradiol em mulheres transgêneros pós-operatórias (Fig. 2, painel à direita). Foram feitas 44 determinações de testosterona sérica em 26 indivíduos diferentes. O nível médio de testosterona foi de 21,7 ng/dL com um desvio padrão de 12,4 ng/dL (13 determinações estavam abaixo de 10 ng/dL, o limite inferior de detecção para o ensaio). A presença ou ausência de cirurgia não teve efeito no nível sérico de 17-β estradiol em diferentes doses de estradiol.

Examinamos o efeito da obesidade nos níveis de 17-β estradiol. Não houve diferença estatisticamente significativa no IMC entre as três principais dosagens (4, 6, e 8 mg diários). O IMC teve influência nos níveis de 17-β estradiol (p<0,001, os níveis aumentaram em 2,2 (SE=0,6) unidades para cada aumento unitário no IMC), mas a variância atribuível ao IMC foi pequena (r-quadrado=0,056) (Fig. 3). Não houve evidência de que a dose afetou a relação entre o IMC e os níveis de 17-β estradiol (p=0,35; termo de interação em regressão múltipla com os efeitos da dose e IMC).

Age não teve efeito na capacidade de alcançar supressão da testosterona em várias doses ou na necessidade de acetato de medroxiprogesterona.

Discussão

O objetivo da terapia hormonal para indivíduos transgêneros é induzir as mudanças físicas proporcionais ao sexo desejado. A pedra angular da terapia, como expressa pela Endocrine Society, é manter os níveis de esteróides sexuais na faixa fisiológica normal para esse gênero. A experiência clínica tem fornecido algumas orientações sobre como conseguir isso, mas os dados são limitados. Revisamos nossa experiência nos últimos 10 anos de uso de estradiol oral com e sem antiandrogênicos (espironolactona e finasterida) e progestina (acetato de medroxiprogesterona).

Encontramos uma grande variabilidade na resposta dos indivíduos a várias doses de estradiol. Houve uma correlação positiva clara e não inesperada de doses crescentes e níveis séricos de 17-β estradiol. No entanto, enquanto alguns alcançaram níveis séricos de 17-β estradiol (15,4%) na dose diária de 4 mg, 18,3% foram necessários para avançar para 8 mg diários (com metade dos que ainda não alcançaram a meta). Também encontramos uma correlação negativa esperada entre o nível sérico de 17-β estradiol e a testosterona sérica. No entanto, houve novamente uma grande variabilidade, e 28% dos indivíduos precisaram da adição de medroxiprogesterona para obter mais supressão da testosterona. Como a aromatização dos andrógenos aos estrogénios ocorre no tecido adiposo, examinámos o efeito do IMC no estradiol de 17-β. Houve uma associação positiva com IMC e níveis de 17-β estradiol, mas o impacto foi pequeno. O IMC não teve qualquer efeito sobre a dosagem de estradiol.

A razão para esta variabilidade na resposta não é clara. O uso de medicamentos concomitantes poderia ser um fator que afeta o metabolismo dos esteróides sexuais, mas acreditamos que isso poderia ter afetado no máximo apenas uma pequena porcentagem da nossa amostra. A adesão à terapia também pode ser um fator, mas achamos que esta população está geralmente muito bem motivada, e perguntamos rotineiramente sobre a falta de doses ou a ingestão de agentes adicionais (não prescritos).

Recomendações para a terapia hormonal incluem a terapia antiandrogênica. Nos Estados Unidos, o acetato de ciproterona não está disponível, e o tratamento com GnRH é muito caro e não está coberto pelo seguro. A espironolactona é frequentemente utilizada, uma vez que em doses elevadas bloqueia o receptor androgénico. Também tem sido relatado que diminui a produção de testosterona e também tem algum efeito agonista no receptor de estrogênio.7 No entanto, há muito poucos dados demonstrando o efeito de redução de testosterona da espironolactona em mulheres transgênero. Prior et al., em 1989, relataram que em 27 mulheres transgêneros que recebiam “dose alta” de estrogênio conjugado que foram trocadas para espironolactona (dosada a 200-600 mg diários, mais do que os 200 mg/dia recomendados pelas diretrizes de tratamento da Endocrine Society) e um regime hormonal cíclico, os níveis médios de testosterona caíram de 161 para 87 ng/dL.8 Neste regime estava incluído o acetato de medroxiprogesterona, 10 mg diários durante pelo menos 2 semanas em cada 4 (alguns receberam medroxiprogesterona contínua “para ajudar na redução da testosterona”). Este é o artigo citado em apoio à espironolactona que suprime a testosterona, quando apoia igualmente o uso da medroxiprogesterona. Em estudos examinando o uso da espironolactona no tratamento do hirsutismo, não foi encontrada nenhuma mudança nos níveis de testosterona de base (embora o acetato de ciproterona, um composto progestacional, tenha levado a uma diminuição).9,10 Não encontramos diferença nos níveis de testosterona em níveis equivalentes de estradiol quando a espironolactona fazia parte do regime, implicando nenhum efeito adicional da espironolactona na produção de testosterona. Embora não possamos descartar um viés de seleção, achamos improvável, pois a escolha de usar ou não espironolactona em nossa clínica não é baseada em níveis de estrogênio ou testosterona.

Existem poucos dados para orientar a seleção da terapia antiandrogênica. Oferecemos finasterida ou espironolactona aos pacientes principalmente para ajudar a diminuir os pêlos do rosto e do corpo. Em pacientes mais velhos ou com comorbidades médicas tendemos a recomendar a finasterida sobre a espironolactona devido aos potenciais efeitos electrolíticos. Tem havido preocupação com o potencial da finasterida para causar depressão e disfunção sexual através da sua diminuição em 5 diidrotestosterona. No entanto, estes dados pertencem a homens cisgêneros que presumivelmente não desejam perder as ações da testosterona, não a mulheres transgêneros.11 Por outro lado, a espironolactona também pode ter efeitos sobre a depressão.12 Os resultados desejados da terapia hormonal são as manifestações físicas associadas ao escutcheon feminino (desenvolvimento mamário, distribuição de gordura feminina, diminuição de pêlos faciais e corporais e amaciamento da pele). A Finasteride atua tão bem quanto a espironolactona em ensaios clínicos para o tratamento do hirsutismo.10,13 Estamos cientes de um relatório que aborda o desenvolvimento mamário e o uso de antiandrogênios. Seal et al., relataram que entre as mulheres transgênero que buscam aumento das mamas (implicando insatisfação com os resultados da terapia hormonal), o tipo de estrogênio usado não parecia importar.14 Entretanto, o uso de espironolactona (mas não de finasterida ou ciproterona) era mais comum naquelas que buscam aumento. Nossa descoberta algo surpreendente de níveis mais baixos de estrogênio nas doses de estradiol recomendadas para o tratamento, enquanto na espironolactona, pode ser um fator. Não temos nenhuma explicação para este achado. Foi feita menção a um possível efeito agonístico da espironolactona no receptor de estrogênio.3,4 O relatório citado para isso realmente descobriu que, na ausência de estrogênio, a espironolactona agia como agonista, mas na presença de estrogênio ela se comportava como um inibidor competitivo.7 Se este for de fato o caso, poderia ter um impacto negativo no desenvolvimento dos seios.

Finasterida é conhecida por aumentar os níveis circulantes de testosterona nos homens em 8-10%.15 Nossas mulheres transgênero que receberam finasterida apresentaram níveis mais altos de testosterona do que aquelas que não o fizeram. O aumento que vimos foi muito maior do que 10%. Isto sem dúvida aumentou o número de indivíduos que não alcançaram o objetivo de supressão da testosterona. Como a finasterida bloqueia os efeitos da testosterona no tecido sensível à testosterona, é incerto se isso teria um efeito deletério. Nós não fomos capazes de avaliar se o uso de finasterida teve algum impacto nas mudanças físicas induzidas pelo hormônio.

Tínhamos escolhido um nível de testosterona suprimida abaixo de 100. Isto é maior que as recomendações da Endocrine Society e maior que a faixa feminina normal em nosso ensaio.3 O nível foi escolhido cedo com base em nossa experiência com o desempenho do ensaio e a consideração da capacidade do estrogênio de elevar a globulina de ligação do hormônio sexual, elevando assim os níveis totais de testosterona. Tal efeito foi recentemente relatado por Deutsch et al. onde os níveis de testosterona total de 10 de 15 mulheres transgênero em estradiol não suprimiram para a faixa feminina normal, mas em 14 de 15 a testosterona livre o fez.16 A escolha dos níveis de estrogênio entre 100 e 200 foi baseada nas diretrizes da Endocrine Society e na faixa masculina normal em nosso ensaio.3

Even com um objetivo liberal, um terço de nossos pacientes não alcançou a supressão de testosterona desejada apesar de atingir os níveis séricos adequados de 17-β estradiol. Parte disto ocorreu em pacientes que receberam finasterida, onde encontramos uma resposta maior do que a esperada de aumento dos níveis de testosterona. Como dito acima, o significado disto é incerto. Há dados limitados, mas um pensamento geral é que o estrogênio sozinho é frequentemente insuficiente para suprimir completamente os níveis séricos de testosterona.4 Antes do início dos anos 2000, estrogênios conjugados, não estradiol, eram a principal forma de estrogênio administrado. No relatório de Deutsch et al. de 16 mulheres transgêneros recebendo terapia com estrogênio (14 por via sublingual e 2 por injeção intramuscular) por 6 meses, a testosterona total foi suprimida em apenas 10, embora a testosterona livre tenha sido suprimida em 15.16 Deve-se notar que um quarto de seus pacientes apresentavam níveis de testosterona basal abaixo do normal e a média de 17-β estradiol foi de 258 pg/mL (acima do nível recomendado pelas diretrizes da Endocrine Society) com 3 atingindo um nível na faixa “suprafisiológica” superior a 498 pg/mL.16

Desde a submissão inicial deste artigo, foi publicado um estudo sobre a supressão da testosterona em mulheres transgênero em outra coorte norte-americana. Liang et al. revisaram os níveis de testosterona e 17-β estradiol em 87 mulheres transgêneros tratadas com estrogênios orais (67 em estradiol oral) e espironolactona.17 Eles não relatam correlação entre a dose de estradiol e o nível de estradiol e nenhuma correlação entre o nível de estradiol e o nível de testosterona. Isto é contrário aos nossos achados, onde havia uma correlação. Seria de se esperar que houvesse uma correlação inversa entre os níveis de estradiol e a função testicular, dada a nossa compreensão da função normal do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. Esta diferença poderia ser devida ao tamanho da amostra, pois vimos uma grande variabilidade na resposta ou na metodologia (eles dividiram os pacientes em quartis para análise). Como com nossos achados, eles descobriram que mais de um quarto de seus sujeitos foram incapazes de alcançar supressão adequada da testosterona com estrogênio (e espironolactona).17 Nossos números podem ter sido ligeiramente maiores devido ao uso de finasterida e seus efeitos no nível de testosterona medido (ver Resultados, Figura 2).

O relatório de Liang é interessante em outro aspecto. Eles deram a todos os pacientes espironolactona e, portanto, não puderam relatar apenas o uso de estradiol. Entretanto, eles não encontraram nenhuma associação entre a dose de espironolactona e a supressão da testosterona.17 Como dito acima, os dados que suportam a supressão direta da produção de testosterona pela espironolactona são tênues na melhor das hipóteses. A falta de uma dose com efeito variado nos níveis de testosterona não dá mais suporte a isto.

Pode ser aconselhável reexaminar o papel da espironolactona nos cuidados hormonais das mulheres transgénero. Embora tenha mostrado claramente benefícios em relação ao hirsutismo, nossa descoberta da falta de um efeito independente sobre os níveis de testosterona (e nenhum dado de apoio do estudo de Liang et al), nossa descoberta adicional de níveis mais baixos de estrogênio nas doses de tratamento recomendadas de estradiol, o relato de uma maior taxa de aumento dos seios em usuários de espironolactona em comparação aos não usuários,14 e os relatórios mecanicistas esparsos e contraditórios,7,8 todos apontam para a necessidade de mais estudos.

Uma limitação deste estudo é o ensaio de testosterona. A espectrometria de massa tandem é considerada o melhor método para avaliar a testosterona sérica, mas este ensaio é mais caro.5 Os cuidados médicos para indivíduos transgêneros só recentemente foram mandatados para serem cobertos pelo seguro no estado de Nova York, então tivemos muitos pacientes que acharam até mesmo o ensaio menos caro difícil de pagar. Outra razão para não mudar o ensaio é que nos sentimos confiantes no desempenho do nosso ensaio. A área mais problemática para os ensaios de testosterona está em discriminar o baixo normal de níveis leves a moderadamente baixos (ou seja, 200-300 pg/mL).5 Revimos o desempenho do nosso ensaio em 2013 e revimos as nossas faixas de referência. Este ensaio é claramente capaz de distinguir níveis muito baixos (póstorquiectomia) de níveis suprimidos e níveis normais de níveis suprimidos.

Uma outra limitação do estudo foi que ele não era prospectivo. Embora a abordagem terapêutica tenha sido padrão nos últimos 10 anos, há amplo espaço para a individualização da terapia. Acreditamos que o tamanho relativamente grande da amostra supera essa questão.

Em resumo, constatamos que o estradiol oral foi eficaz em alcançar os níveis séricos desejados de 17-β estradiol em 90% dos pacientes, mas há uma grande variabilidade individual na dose necessária. A supressão da testosterona é por vezes difícil de alcançar mesmo com doses de estradiol que atinjam os níveis desejados de estradiol 17-β sérico. Como os análogos de GnRH e ciproterona não estão prontamente disponíveis para nós, adicionamos medroxiprogesterona e encontramos algum sucesso na obtenção de mais supressão de testosterona. Nós inesperadamente não achamos que a espironolactona ajudou na supressão da testosterona e descobrimos ainda que parecia prejudicar a capacidade de alcançar os níveis desejados de 17-β estradiol sérico. Enquanto a finasterida não teve impacto nos níveis de 17-β estradiol, os níveis totais de testosterona foram geralmente mais altos, embora o impacto nos resultados físicos seja incerto. Nós recomendamos que as mulheres transgênero que receberam terapia com estradiol tenham os níveis hormonais monitorados para que a terapia possa ser individualizada.

Avalores

Os autores agradecem a Dra. Shazia Ahmad, Dr. Marco Fiore Urizar, Dr. Nilem Patel, Dr. Shannon Comley-Sood, e Samuel Kim pela ajuda na manutenção da base de dados.

Declaração de Divulgação do Autor

Não existem interesses financeiros concorrentes.