Vasopressin and the Regulation of Thirst

Abstract

Experimentos recentes usando ferramentas optogenéticas permitem a identificação e análise funcional de neurônios produtores de sede e neurônios produtores de vasopressina. Dois grandes avanços fornecem uma anatomia detalhada do gosto pela liberação de água e argina-vasopressina (AVP): (1) a sede e a liberação de AVP são reguladas não apenas pela clássica osmolalidade plasmática homeostática inter-sensorial negativa, mas também por sinais novos, extero-sensoriais e antecipatórios. Estes sinais antecipatórios de sede e liberação de vasopressina convergem para os mesmos neurônios homeostáticos dos órgãos circunventriculares que monitoram a composição do sangue; (2) células receptoras do sabor ácido (que expressam a proteína 2- tipo 1 da doença renal policística) na língua, que anteriormente eram sugeridas como os sensores do sabor ácido também mediam as respostas do sabor à água. A língua tem um gosto por água. O núcleo pré-óptico mediano (MnPO) do hipotálamo poderia integrar múltiplos estímulos geradores de sede, incluindo sinais cardiopulmonares, osmolalidade, angiotensina II, sinais orofaríngeos e gástricos, estes últimos possivelmente representando sinais antecipatórios. A desidratação é aversiva e a atividade neuronal do MnPO é proporcional à intensidade deste estado aversivo.

© 2018 O(s) Autor(es) Publicado(s) por S. Karger AG, Basiléia

Em um Annals of Nutrition and Metabolism anterior, eu revisei experimentos recentes em animais celulares e optogenéticos demonstrando que sensores de órgãos circunventriculares cerebrais reagindo à pressão osmótica e à angiotensina II (AII) subservem a gênese da sede, a regulação de volume e os efeitos comportamentais da prevenção da sede.

Eu estou agora descrevendo um mapa detalhado de fiação da sede (i.e, incluindo sinais antecipatórios de sede e liberação de vasopressina convergindo para os mesmos neurônios homeostáticos), órgãos circunventriculares que monitoram a composição do sangue e a identificação de células gustativas específicas do receptor de água. O núcleo pré-óptico mediano (MnPO) do hipotálamo poderia integrar múltiplos estímulos geradores de sede. Estes novos dados de experimentos optogenéticos feitos em roedores explicam os achados obtidos em humanos usando sinais dependentes do nível de oxigênio no sangue (BOLD) demonstrando que o aumento do sinal de BOLD da lâmina terminal (LT) observado durante uma infusão de soro hipertônico é rapidamente diminuído após a ingestão de água bem antes de qualquer absorção de água no sangue .

Regulação Inter-sensorial e Extero-Sensorial da Sede e Libertação de Vasopressina (Fig. 1)

Estímulos inter-sensoriais: percepção da osmolalidade (aumentada com desidratação intracelular) e, através da AII, volume plasmático e pressão de perfusão (ambos diminuídos com desidratação extracelular). Importância dos sinais de sódio x (Nax) para distinguir as condições de esgotamento da água do sal.

(a) As células osmoreceptoras do órgão subfornical (OVS) possuem receptores AII e projetam-se para células produtoras de vasopressina no núcleo supraótico (FON) e paraventricular (PVH).

Neurônios homeostáticos do OVS são células osmoreceptoras e, através de seus receptores AII, percebem o volume plasmático e a pressão de perfusão vascular. Esta é a clássica regulação inter-sensorial responsável pela percepção consciente da sede, já que estes neurônios projetam-se para o córtex cingulado anterior. Estes neurônios SFO também são responsáveis pela liberação de vasopressina, já que projetam para os neurônios produtores de vasopressina no SON e PVH . A hiperosmolalidade do fluido extracelular estimula a sensação de sede para promover a ingestão de água e a liberação de vasopressina que irá aumentar a reabsorção de água no rim. Em contraste, a hipo-osmolalidade do fluido extracelular suprime a secreção de vasopressina basal. A sede e a liberação de vasopressina aparecem, até agora, como uma resposta puramente homeostática a desvios nos estímulos inter-sensoriais: osmolalidade sanguínea, pressão ou volume.

(b) Existem dois tipos de neurônios excitatórios AII tipo 1a-positivos no órgão subfornical. O Nax é expresso em células gliais ao redor das células do OVNI e serve para distinguir as condições de esgotamento de água das de sal, ambas estimuladas pelo AII.

AII conduz tanto a sede quanto o apetite pelo sal. Matsuda et al. mostraram que a sede e o apetite pelo sal são impulsionados por 2 grupos distintos de neurônios AII (receptor tipo 1a-positivo excitatório) no órgão subfornical. Neurônios que se projetam para o órgão vasculosum LT controlam a ingestão de água, enquanto aqueles que se projetam para a parte ventral do núcleo do leito da estria terminal controlam a ingestão de sal. Os neurônios que conduzem a sede são suprimidos sob condições de sódio. Em contraste, os neurônios condutores de sal são suprimidos sob condições desidratadas através da ativação dos neurônios GABAergic por sinais Nax . Estes mecanismos distintos no órgão subfórico podem estar subjacentes à ingestão selectiva de água e/ou sal e podem contribuir para a homeostase do fluido corporal (Fig. 2).

As técnicas usadas nas décadas de 60 e 70 para descrever estes estímulos inter-sensoriais não tinham a capacidade de rastrear os neurônios da sede dos neurônios LT e vasopressina projetando-se para a pituitária posterior em tempo real em animais conscientes, e por isso não podiam avaliar informações extero-sensoriais regulando estes processos.

Estimulação Extra-sensorial Antecipa a Estimulação da Sede e Liberação de Vasopressina: Importância dos Receptores de Água Potável

Experimentos recentes usando ferramentas optogenéticas em animais acordados demonstram que uma fração substancial do comportamento normal de beber e liberação de vasopressina não são regulados diretamente por mudanças no sangue. Ao invés disso, este comportamento parece antecipar as mudanças homeostáticas antes que elas ocorram. Os sinais antecipatórios de sede e liberação de vasopressina convergem para os mesmos neurônios homeostáticos, neurônios de órgãos subfornicais, que monitoram a tonicidade do sangue. A atividade dos neurônios excitatórios de órgãos subfornicais (SFONos1; Fig. 1) , ativados pela restrição da água, retornam rapidamente à linha de base após o acesso à água, bem antes que ocorra qualquer alteração mensurável na osmolalidade plasmática. Esta rápida resposta antecipatória ao consumo de álcool tem sido sugerida pelas medições do nível de oxigênio no sangue (isto é, ressonância magnética funcional BOLD signal) durante a estimulação da sede em humanos. O sinal BOLD da área anterior do córtex cingulado, conhecido por ser responsável pela percepção consciente da sede, diminuiu rapidamente após o consumo de água, bem antes de qualquer absorção sistêmica de água . Há um atraso de aproximadamente 10 min entre a ingestão de água e sua absorção total na corrente sanguínea. Estes novos dados explicam como beber pode matar a sede em segundos, muito antes de a água ingerida alterar o volume de sangue ou a osmolalidade. A resposta de antecipação rápida ao consumo de água tem pelo menos 2 componentes: um sinal imediato que rastreia a ingestão de líquido, e um sinal retardado que relata a tonicidade do líquido, possivelmente gerado por um osmosensor esofágico ou gástrico.

As células receptoras do sabor da água recentemente descritas podem ser este sinal imediato que rastreia a ingestão de líquido. Oka et al. no Instituto de Tecnologia da Califórnia em Pasadena demonstraram que a língua tem gosto por água: eles descobriram que a aplicação de água deionizada nas línguas dos ratos causava nervos gustativos específicos ao fogo. Isto foi devido a uma mudança no pH da saliva, uma vez que esta foi diluída pela água. A equipe projetou ratos para tornar seus receptores de sabor azedo (sensível à acidez) sensíveis à luz. Em resposta à estimulação da luz, os ratos tentavam continuamente beber de uma garrafa vazia – mas apenas se tivessem sido previamente privados de água. Isto sugere que a activação destas células da língua conduz ao comportamento de beber quando um animal está com sede. Ratos sem receptores de sabor ácido perderam a capacidade de distinguir água de líquidos não aquosos como óleo.

Sensores esofágicos e/ou gástricos também poderiam transmitir informações específicas de órgãos através do nervo vago sensorial , de forma similar ao conceito de controle do apetite sugerido por Andermann e Lowell . Isto envolve o controle da atividade hipotalâmica através de indicações externas sobre horários de refeição, alimentos e disponibilidade de água; esta atividade regula a alimentação e absorção de água para prevenir futuras perturbações homeostáticas. Estes sinais preditivos rápidos e bidirecionais são onipresentes; foram descritos no controle da alimentação, circuitos de água e no sistema cardiovascular. Como comentado por Andermann e Lowell citando o trabalho de Carpenter , “todo o cérebro pode ser considerado como uma forma de ajudar o hipotálamo a fazer um melhor trabalho, fazendo melhores previsões do que vai acontecer a seguir, e o que provavelmente vai seguir de um curso de ação em vez de outro”

De um ponto de vista darwiniano, a ingestão rápida e volumetricamente exata de água (ou seja ou uma solução salina em caso de esgotamento do sódio), traz uma alta vantagem de sobrevivência. Permite aos animais ir a uma fonte de água ou sal, para corrigir rapidamente o déficit e deixar o local, reduzindo sua exposição aos predadores que aprenderam a esperar ali .

Coordenação de Comer, Beber e Libertação de Vasopressin

Comer aumenta a necessidade de água por 2 razões: (1) há necessidade de substituir o fluido utilizado para a deglutição (saliva) e digestão (água desviada da circulação para o tracto gastrointestinal); e (2) para contrariar o aumento da osmolalidade sanguínea causada pela absorção de sais e outros osmoles dos alimentos. Como descrito recentemente em uma revisão sobre a sede, os sinais antecipatórios sobre a ingestão contínua de alimentos são comunicados ao LT por múltiplos mecanismos. Por exemplo, os sinais somatossensoriais da cavidade oral relatam a ingestão de alimentos ou os seus efeitos na saliva. Além disso, várias hormonas associadas à alimentação e saciedade têm sido propostas para modular os neurónios da sede e a libertação de vasopressina, incluindo amilina, colecistoquinina, grelina, histaminas, insulina e leptina. Alguns desses hormônios podem estar elevados em pacientes com diabetes mellitus e podem explicar sua alta concentração plasmática de vasopressina .

As respostas à bebida e à alimentação são bidirecionais, porém assimétricas. Usando registros eletrofisiológicos (i.e., de neurônios com vasopressina (VPpp) SON pituitária geneticamente identificados em ratos com restrição hídrica), Mandelblat-Cerf et al. observaram rápidas diminuições na atividade neuronal em segundos após a apresentação de sinais de disponibilidade de água, antes da ingestão de água. Em contraste, a ingestão de alimentos secos – um desafio hiperosmótico – provocou rápidos aumentos na atividade neuronal do VPpp antes de qualquer aumento da osmolalidade plasmática. Se a sede prandial não é saciada pela bebida, então o consumo adicional de alimentos é reduzido; conhecido como anorexia induzida pela desidratação, este fenômeno poderia ser observado em pacientes jovens com diabetes nefrogênico congênito insípido. No conjunto, esses novos dados explicam a velocidade da saciedade, o fato de que o resfriamento oral é matador da sede e a ampla coordenação da alimentação, da bebida e da liberação de vasopressina. Os sinais de alimentação para a sede não funcionam em paralelo e ou à parte dos neurônios homeostáticos da sede, mas sim através dos neurônios homeostáticos.

Antecipatórios, os sinais de alimentação para a sede e a liberação de vasopressina convergem para os mesmos neurônios homeostáticos detectando os sinais de realimentação da osmolalidade e da AII circulante como mostrado na Figura 1. Os sinais antecipatórios explicam a velocidade da saciedade e a ampla coordenação da alimentação, bebida e liberação de vasopressina (figura modificada de .

Uma ilustração dos novos dados descritos nesta revisão sobre os circuitos neurais específicos do tipo celular que estão na base da sede e da homeostase do fluido no cérebro do rato (modificado de ; , e de Gizowski e Bourque ) é mostrada na Figura 2. O LT consiste de 2 órgãos circunventriculares sensoriais (o OFS e o organum vasculosum do LT) e uma estrutura integrativa (o MnPO). Informações sobre osmolalidade plasmática, volume e pressão entram no LT através de neurônios interoceptivos especializados na OVLT e OVLT, alguns dos quais são intrinsecamente osmosensíveis e AII-sensíveis (por exemplo, os neurônios SFOGLUT). Os núcleos LT comunicam-se entre si através de uma extensa rede de projeções bidirecionais que ainda não foi totalmente mapeada com a especificidade do tipo celular. Outros caminhos: (1) fora do LT, os neurônios SFOGLUT projetam para os núcleos PVH, SON e ventral do LT (BNSTvl); (2) as projeções do MnPO e OVLT para o PVH e SON estão bem estabelecidas; (3) os neurônios argina-vasopressina (AVP) no núcleo supraquiasmático (neurônios SCNAVP) projetam para o OVLT e SON para mediar a regulação circadiana da sede e secreção AVP, respectivamente.

Receptores do sabor da água em células fungiformes do comportamento de beber da língua. Informações sobre o plasma de sódio entram no circuito através de neurônios aldosterona sensíveis no núcleo do trato solitário (NTS) que expressam 11β-hydroxysteroid dehydrogenase tipo 2 (neurônios NTSHSD2), que promovem o apetite pelo sal e se projetam ao pré-locus coeruleus (pré-LC), núcleo parabráquico e BNSTvl.

Disclosure Statement

D.G.B. recebeu despesas de viagem e taxa de inscrição da Danone Nutricia Research para participar da Conferência Científica Hidratação para a Saúde de 2017.

Contactos do autor

Artigo/Pormenores da Publicação