Cu puțin timp înainte de a pleca la Paris, Peters a fost arestat pentru obstrucționarea liniilor de poliție după o demonstrație împotriva războiului din Vietnam, dar a fost achitat. El a spus mai târziu despre această experiență: „M-a înfuriat mai mult decât orice altceva, pentru că ceea ce am experimentat a fost cât de neputincios poți fi ca cetățean american.”
În 1971, fratele mai mare al lui Peters i-a permis să lucreze ca designer de costume pentru o producție a musicalului Hair la Paris, în care Peters a jucat mai târziu. În timp ce se afla acolo, Peters a primit o scrisoare de la FBI care îl acuza de evaziune militară. Când a mers în New Jersey pentru a contesta această acuzație, el a spus: „dacă inamicul vine în America, voi fi acolo, dar nu-i cunosc pe vietnamezi. Dacă mă puneți în armată, nu mă duc acolo.”
În 1973, Peters s-a mutat la Londra și și-a schimbat numele în Clarke Peters, pentru că Equity avea deja câțiva membri omonimi. În timp ce se afla la Londra, a format o trupă de soul, The Majestics, și a lucrat ca și cântăreț de acompaniament la hituri precum „Love and Affection” al lui Joan Armatrading, „Boogie Nights” al lui Heatwave și câteva cântece ale lui David Essex. Cu toate acestea, muzica nu a fost principala ambiție a lui Peters, el preferând să lucreze în teatru.
Primile sale roluri în musicaluri din West End, pe care le-a primit cu ajutorul prietenului său Ned Sherrin, au fost I Gotta Shoe (1976) și Bubbling Brown Sugar (1977). Alte credite în West End includ Blues in the Night, Porgy and Bess, The Witches of Eastwick, Chicago și Chess. Peters a jucat în westernul spațial Outland (1981) al lui Sean Connery, în rolul perfidului Sgt. Ballard, și a jucat un rol aproape fără cuvinte ca Anderson, un proxenet vicios în Mona Lisa (1986) al lui Neil Jordan.
După ce a scris mai multe reviste cu Sherrin, în 1990 Peters a scris revista Five Guys Named Moe, care a primit o nominalizare la Premiul Tony pentru cea mai bună carte a unui musical. A continuat cu Unforgettable, un musical despre Nat King Cole, care a primit critici dureroase. A jucat, de asemenea, în producția din 2010 din Marea Britanie a spectacolului Five Guys Named Moe.
Ca actor de teatru, Peters a apărut și pe Broadway. Prestația sa din The Iceman Cometh (1999) i-a adus premiul Theatre World Award și l-a interpretat pe avocatul dubios Billy Flynn în reluarea spectacolului Chicago în 2000 și 2003. În teatrul regional, a apărut în Driving Miss Daisy, The Wiz, Bubbling Brown Sugar, Ma Rainey’s Black Bottom, Carmen Jones și The Amen Corner. În septembrie 2011, Peters a apărut pe scenă într-o producție a Sheffield Crucible Theatre din Othello de Shakespeare, jucând rolul principal alături de colegul său din Wire, Dominic West, care l-a interpretat pe Iago. În cadrul festivalului New York Shakespeare in the Park din 2014, el l-a interpretat pe Gloucester în Regele Lear.
Peters este cunoscut telespectatorilor ca fiind detectivul Lester Freamon în serialul HBO The Wire. Peters a jucat, de asemenea, în miniseria HBO The Corner, interpretând un dependent de droguri numit Fat Curt, precum și în serialul FX Damages, în rolul lui Dave Pell. Atât The Wire, cât și The Corner au fost create de scriitorul și fostul jurnalist de la The Baltimore Sun David Simon. Peters joacă, de asemenea, în serialul HBO Treme al lui Simon, în rolul șefului indienilor de la Mardi Gras, Albert Lambreaux. Peters a apărut în două episoade din serialul TV american de detectivi/călătorii în timp Life On Mars (2008), în rolul căpitanului Fletcher Bellow de la NYPD.
A apărut, de asemenea, în serialul britanic Holby City, în rolul lui Derek Newman, tatăl asistentei medicale Donna Jackson. A dat voce unui rol în episodul animat Doctor Who, Dreamland, și în episodul In Plain Sight „Duplicate Bridge”, ca un bărbat din programul de protecție a martorilor pe nume Norman Baker/Norman Danzer. În 2010, Peters a citit Rita Hayworth și Shawshank Redemption pentru BBC 7. În acel an, a avut și o apariție ca invitat în rolul profesorului Mark Ramsay în episodul pilot al serialului TV Covert Affairs de la USA Network. Din 2012, Clarke Peters a avut un rol recurent ca Alonzo D. Quinn în serialul TV CBS Person of Interest.
Celebrul lui Peters în filme include Mona Lisa (1986), Notting Hill (1999), K-PAX (2001), Freedomland (2006), Marley & Me (2008), Endgame (2009; în care l-a interpretat pe Nelson Mandela), Nativity! (2009), filmul lui Spike Lee Red Hook Summer (2012; în care l-a interpretat pe episcopul Enoch) și Three Billboards Outside Ebbing, Missouri (2017).
Peters a narat versiunea audiobook a romanului Telegraph Avenue al lui Michael Chabon, lansat în septembrie 2012 de HarperAudio.
Peters a narat versiunea audiobook a romanului Telegraph Avenue al lui Michael Chabon, lansat în septembrie 2012 de HarperAudio.