Proteina kinaza activată de mitogen (MAPK) este o cale de semnalizare cheie într-o serie de cancere. Mutații în diverse componente ale căii MAPK – în special BRAF – au fost descrise în melanom (50-60%), cancer colorectal (10%), tiroidian (30-50%) și cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) (3%), precum și în leucemia cu celule păroase (100%). BRAF codifică o serin-treonină kinază care determină activarea în aval a semnalizării MAPK prin fosforilarea MEK 1 și 2 și fosforilarea ulterioară a ERK 1 și 2.
Mutațiile în BRAF au fost descrise inițial în 2002, V600E fiind cea mai frecventă mutație. Mutațiile activatoare în BRAF conduc la activarea constitutivă a BRAF și, prin urmare, a cascadei de semnalizare RAF-MEK-ERK, promovând proliferarea și supraviețuirea celulară, inhibând în același timp apoptoza, și conducând astfel la creșterea cancerului.
Identificarea mutațiilor BRAF în diferite tipuri de tumori, precum și elucidarea rolului lor ca mutații motrice, a condus la dezvoltarea diferiților inhibitori RAF ATP-competitivi. Vemurafenibul și Dabrafenibul sunt cei mai evaluați doi agenți din această clasă.
În plus față de BRAF, agenții care vizează MEK au fost, de asemenea, evaluați pentru inhibarea căii MAPK și au demonstrat activitate, în special în melanom. Pe baza raționamentului științific și a eficacității demonstrate în studiile clinice, unii dintre acești agenți sunt aprobați pentru melanom. O serie de studii sunt în curs de desfășurare pentru a evalua, de asemenea, rolul lor în alte tipuri de cancer – în special în cancerul pulmonar, tiroidian și colorectal, fiecare dintre acestea fiind discutat mai detaliat mai jos.
Inhibitori BRAF și MEK în melanom
Activitatea constitutivă ridicată a căii MAPK a fost demonstrată în majoritatea melanoamelor. Până în prezent, s-a demonstrat că BRAF și MEK sunt componente relevante din punct de vedere clinic ale acestei căi, cu eficacitate dovedită a agenților care au ca țintă BRAF și MEK.
Inhibitori BRAF în cancerul pulmonar
Mutații BRAF au fost raportate în 3% din cancerele pulmonare cu celule non-mici (NSCLC), numai în subtipul adenocarcinom al NSCLC. Deși mai puțin frecvente, mutațiile BRAF reprezintă o țintă potențială validă, deoarece sunt disponibili mai mulți inhibitori de kinază RAF. Mutația BRAF V600E este raportată în 2% din NSCLC.
Inhibitori BRAF și MEK în cancerul colorectal
Mutația BRAF a fost raportată în aproximativ 10-15% din cancerele colorectale. Datele susțin, de asemenea, prezența mutațiilor BRAF ca fiind un factor de prognostic nefavorabil, precum și un potențial biomarker al lipsei de răspuns la terapia dirijată de EGFR în cancerul colorectal de tip KRAS wild. La fel ca melanomul, BRAF V600E este cea mai frecventă mutație observată în familia RAF de serin treonin kinaze în cancerul colorectal, dar, spre deosebire de melanom, răspunsul la inhibitorii BRAF în acest cancer a fost limitat.
.