Factorii care influențează aplicarea descoperirilor farmacogenetice la îngrijirea pacienților
Mulți factori pot influența aplicarea descoperirilor farmacogenetice la îngrijirea pacienților. Aceștia includ mecanismele de introducere a unui test farmacogenetic în practica clinică, timpul de execuție, costul, rambursabilitatea și interpretarea unui test.
Reglementarea testului
Există două mecanisme prin care un test farmacogenetic poate fi introdus în practica clinică. În primul mecanism, FDA reglementează dispozitivele de diagnostic in vitro (IVD) sau kiturile de testare, pe care producătorii le produc, le ambalează și le vând cu toate ingredientele și instrucțiunile necesare pentru efectuarea testului. Tabelul 6 enumeră testele farmacogenetice care au fost aprobate de FDA ca IVD pentru utilizare clinică.
În cel de-al doilea mecanism, un laborator clinic individual dezvoltă și oferă un test. Aceste așa-numite teste „home-brew” reprezintă marea majoritate a celor peste 1300 de teste genetice disponibile pentru utilizare clinică. Aceste teste nu necesită aprobarea FDA. În schimb, calitatea testelor din laboratoarele clinice este reglementată în temeiul Clinical Laboratory Improvement Amendment of 1988 (CLIA). Atât Centrele pentru Serviciile Medicare și Medicaid, cât și Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor sunt responsabile pentru asigurarea calității laboratoarelor clinice. În conformitate cu CLIA, laboratoarele clinice care efectuează teste clasificate ca fiind de complexitate moderată până la foarte complexă trebuie să fie înscrise într-un program de testare a competenței pentru a menține o calitate ridicată a testelor. Deși testele genetice, inclusiv testele farmacogenetice, sunt clasificate ca fiind moderat sau foarte complexe, laboratoarele care efectuează teste genetice nu au în prezent obligația de a fi înscrise într-un program de testare a competenței. Astfel, ori de câte ori este posibil, este important ca testele farmacogenetice să fie efectuate de un laborator de încredere și cu experiență.
Disponibilitatea, costul și rambursarea testelor
În ciuda îmbunătățirii tehnologice a testelor farmacogenetice, care pot genotipa mai mulți loci într-un timp scurt, disponibilitatea testelor limitează aplicarea descoperirilor farmacogenetice la îngrijirea pacienților. Un studiu recent a constatat că numai 8% dintre laboratoarele din SUA oferă teste farmacogenetice. Tabelul 7 enumeră unele dintre laboratoarele clinice care oferă teste farmacogenetice pentru uz clinic. Disponibilitatea limitată a testelor influențează, de asemenea, timpul de răspuns pentru rezultatele testelor. Timpul de predare a rezultatelor unui test farmacogenetic efectuat într-un laborator intern poate fi în decurs de o zi, deoarece efectuarea unui test în sine durează, de obicei, doar între două și șase ore. Cu toate acestea, în cazul în care testul farmacogenetic trebuie efectuat de un laborator extern, timpul de răspuns poate dura câteva zile. Importanța timpului de execuție depinde de scopul testării. În cazul în care se efectuează un test pentru un medicament care trebuie administrat imediat, cum ar fi warfarina, timpul de răspuns este crucial pentru luarea deciziilor clinice. În schimb, dacă scopul testării este de a obține informații despre genotip pentru utilizare viitoare, un timp de răspuns rapid nu este la fel de important.
Prețul testării variază între 250 și 500 de dolari. Costul testelor farmacogenetice cerute de FDA este în general rambursat de majoritatea planurilor de asigurare. Costul testelor care nu sunt cerute de FDA poate fi acoperit de un plan de asigurare dacă testul este considerat necesar din punct de vedere medical. Acest lucru necesită, de obicei, dovezi de înaltă calitate pentru utilitatea clinică a testului. În prezent, puține teste farmacogenetice au dovezi care să susțină utilitatea lor clinică, deoarece multe dintre ele au fost introduse recent. Astfel, majoritatea planurilor de asigurare consideră marea majoritate a testelor farmacogenetice ca fiind „experimentale”. Această lipsă a rezultatelor studiilor de înaltă calitate și rambursabilitatea limitată pot întârzia adoptarea pe scară largă a testelor farmacogenetice în practica clinică. Interesant este faptul că politica Medicare de „Acoperire cu dezvoltarea dovezilor” poate acoperi un test farmacogenetic dacă un pacient are indicații „adecvate” pentru un test „experimental” sau dacă pacientul participă la un registru pentru a ajuta la dezvoltarea dovezilor care să susțină testarea.
Interpretarea testului
Interpretarea rezultatului unui test farmacogenetic este deosebit de importantă pentru un test care influențează doza unui medicament în practica clinică. În proiectul său de orientări, Academia Națională de Biochimie Clinică (NACB) recomandă ca laboratoarele clinice să nu indice o anumită doză a unui medicament în raportul de laborator. Prospectul unui medicament cu informații farmacogenetice pe etichetă nu oferă, în general, o doză specifică de medicament pentru pacienții cu un anumit genotip. Cu toate acestea, în cazul atomoxetinei, FDA recomandă ca doza inițială să se bazeze pe fenotipul pacientului. De exemplu, doza inițială recomandată de clorhidrat de atomoxetină este de 0,5 mg/kg zilnic la metabolizatorii slabi ai CYP2D6 care cântăresc 70 kg sau mai puțin. Unii experți au propus ghiduri clinice pentru utilizarea testării polimorfismului CYP2C19/ CYP2D6, care oferă recomandări de dozare pentru antidepresive și antipsihotice în funcție de genotipul CYP2C19/ CYP2D6.
Datorită interacțiunii complexe dintre numeroșii factori care influențează dozajul medicamentelor, determinarea unei doze adecvate a unui anumit medicament pentru un anumit pacient va necesita, în cele din urmă, cunoașterea factorilor genetici și nongenetici care afectează dispoziția și farmacodinamica medicamentelor. O modalitate de a determina o doză de medicament cu ajutorul informațiilor genotipice este utilizarea unui algoritm de dozare care să țină cont de factorii genetici și nongenetici care determină variabilitatea dozei de medicament. Deși algoritmii sunt utili, medicii trebuie să fie conștienți de avantajele și limitările utilizării unui algoritm, care au fost bine ilustrate în cazul algoritmilor de dozare a warfarinei.
Algoritmii de dozare a warfarinei sunt, în esență, un model de regresie liniară care prezice o doză individualizată de warfarină pe baza variabilelor genetice și nongenetice obținute de la un pacient individual. În timp ce toți algoritmii de dozare a warfarinei necesită informații genotipice de la cel puțin trei loci (CYP2C9*2, CYP2C9*3 și VKORC1-1639G/A ), variabilele nongenetice necesare (de exemplu, vârsta, rasa, medicamentele care interacționează, statutul de fumător, INR țintă) pentru calcularea dozei variază în funcție de algoritm. În ciuda acestui fapt, se pare că dozele de warfarină preconizate nu diferă statistic între algoritmi. Valoarea R2 a algoritmilor variază de la 0,4 la 0,7, ceea ce sugerează că 40-70% din variabilitatea dozelor de warfarină este explicată de modelele de regresie. În comparație cu modelele care utilizează doar variabile nongenetice, modelele care includ atât variabile nongenetice, cât și genetice au avut valori R2 cu 20-40% mai mari, ceea ce indică o contribuție substanțială a variabilelor genetice la variabilitatea dozelor de warfarină.
Alți factori trebuie luați în considerare, de asemenea, atunci când se utilizează un algoritm de dozare. Algoritmii de dozare nu pot prezice cine va fi aberant față de linia de regresie. În plus, este posibil ca majoritatea algoritmilor de dozare să nu fie utili atunci când se ajustează doza după administrarea warfarinei. Astfel, datele genotipice ale unui pacient individual ar trebui să fie obținute înainte de prescrierea warfarinei. În cele din urmă, algoritmii nu prezic momentul în care este atins un INR terapeutic. Astfel, este încă important să se monitorizeze îndeaproape INR-ul și să se ajusteze doza chiar și atunci când se utilizează un algoritm de dozare.
Din cauza numeroșilor factori care influențează variabilitatea dozelor între indivizi și a unor limitări ale algoritmilor, un algoritm de dozare care utilizează descoperirile farmacogenetice ar trebui privit ca un instrument pentru a diminua incertitudinea cu privire la doza unui pacient în faza inițială a tratamentului medicamentos; dozele ulterioare ar trebui ajustate pe baza răspunsului clinic al pacientului.
.