Chirurgie
Chirurgia de dezagregare sau citoreductivă are un rol dublu în managementul cancerului ovarian de grad înalt, deoarece nu este utilizată doar pentru diagnostic și stadializare, ci și ca intervenție terapeutică. Scopul chirurgiei de debulking primar este de a îndepărta toată boala vizibilă. Cantitatea de boală reziduală este un factor prognostic independent de supraviețuire, iar absența bolii reziduale macroscopice este asociată cu un risc semnificativ mai mic de recidivă . Pacienții care nu sunt eligibili pentru chirurgia de debulking pot beneficia de chimioterapie neoadjuvantă . Datele preliminare dintr-un studiu de fază III sugerează că intervenția chirurgicală poate fi repetată cu beneficii la pacienții foarte bine selecționați cu boală sensibilă la platină: în studiul AGO DESKTOP III/ENGOT ov20, chirurgia citoreductivă secundară a fost asociată cu o creștere semnificativă din punct de vedere clinic de 5,6 luni a supraviețuirii fără progresie (PFS) .
Evidențele privind rolul chimioterapiei intraperitoneale hipertermice (HIPEC) după chirurgia citoreductivă inițială sunt limitate. După intervenția chirurgicală de debulking la interval și în contextul recidivei, într-un studiu de fază III care a inclus 245 de femei care prezentau cel puțin o boală stabilă după trei cicluri de chimioterapie neoadjuvantă cu carboplatin plus paclitaxel, pacientele care au fost supuse unei intervenții chirurgicale citoreductive cu HIPEC au prezentat o supraviețuire fără recidivă semnificativ mai lungă (raport de risc 0.66; 95% CI, 0,50-0,87) și supraviețuirea globală (OS) (HR: 0,67; 95% CI, 0,48-0,94) în comparație cu cei care au fost supuși doar la chirurgia citoreductivă . Rata evenimentelor adverse severe a fost similară în cele două grupuri. În acest context, HIPEC ar trebui efectuată în cadrul studiilor clinice sau în centre de referință cu experiență ridicată în gestionarea cancerului ovarian.
Chimioterapia de primă linie
Combinația de carboplatin area-under-the-curve (AUC) 5 și paclitaxel (175 mg/m2 intravenos timp de 3 h, la fiecare 21 de zile) rămâne abordarea standard în cadrul primei linii de tratament, în ciuda rezultatelor dezamăgitoare din urmărirea pe termen lung a studiilor de înregistrare care arată rate de recidivă de 70-80% în primii 2 ani . Alternativele la această abordare au fost studiate pe larg în ultimele două decenii, dar niciun regim chimioterapeutic nu a fost demonstrat în mod concludent ca fiind superior combinației standard carboplatin-paclitaxel . Printre alternativele acceptabile se numără paclitaxel săptămânal plus carboplatin la fiecare 3 săptămâni, adăugarea de bevacizumab la carboplatin-paclitaxel la 3 săptămâni și terapia intraperitoneală .
Rezultatele recente ale studiului SOLO-1 ar putea defini un nou standard în tratamentul de primă linie pentru femeile diagnosticate cu cancer ovarian avansat care sunt purtătoare a unei mutații BRCA 1/2 . SOLO-1 este primul studiu prospectiv de fază III, dublu-orb, randomizat, prospectiv, care evaluează terapia de întreținere cu olaparib în prima linie după chimioterapia pe bază de platină în cazul cancerului ovarian avansat nou diagnosticat (stadiul FIGO III-IV) cu mutație BRCA . Un total de 391 de paciente cu cancer ovarian seros de grad înalt sau endometrioid, care au avut un răspuns clinic complet sau parțial după chimioterapie la intrarea în studiu, au fost randomizate 2:1 la olaparib comprimate 300 mg bd (n = 260) sau placebo (n = 131) timp de doi ani. Criteriul principal de evaluare a fost PFS evaluată de investigator de la randomizare. Rezultatele secundare au inclus PFS2 (timpul de la randomizare până la a doua progresie), OS și calitatea vieții. Mediana de urmărire a fost de 41 de luni. PFS2 a rămas semnificativ îmbunătățită în rândul pacienților care au primit întreținere cu olaparib, cu o mediană PFS2 de 41,9 luni pentru placebo față de o mediană neatinsă pentru grupul olaparib (HR: 0,50; 95% CI, 0,35-0,72; P = 0,0002). Nu a existat nicio modificare relevantă din punct de vedere clinic în ceea ce privește calitatea vieții între grupuri, iar dozajul a fost bine tolerat, doar 12% dintre pacienți întrerupând tratamentul cu olaparib, din cauza toxicității și nu a progresiei bolii .
Chimioterapia de linia a doua
Tratamentul cancerului ovarian recidivant este curativ doar la o minoritate de pacienți. Obiectivele tratamentului de linia a doua sunt de a prelungi supraviețuirea, de a amâna progresia simptomatică a bolii și de a îmbunătăți calitatea vieții. Histotipul seros, prezența mutațiilor BRCA, dimensiunea tumorii și numărul de metastaze sunt factori predictivi independenți de răspuns la chimioterapia de linia a doua. O problemă crucială în cazul pacienților cu recidive este când trebuie inițiat tratamentul de linia a doua. Dovezile sugerează că inițierea timpurie a tratamentului de linia a doua, determinată de recidiva biochimică (adică un nivel crescut al antigenului oncologic 125), nu este benefică .
Sunt disponibile diverse opțiuni pentru tratamentul de linia a doua al cancerului ovarian recidivat. Alegerea tratamentului a fost în mod tradițional ghidată de sensibilitatea la terapia pe bază de platină. Pacientele sensibile sau parțial sensibile la platină, definite, respectiv, printr-un interval fără platină (PFI) > 12 sau printr-un PFI de 6-12 luni, sunt tratate cu chimioterapie combinată, de obicei pe bază de platină . O opțiune fără platină – trabectedin plus PLD – a obținut rezultate bune în ceea ce privește PFS și OS, iar studiul de fază III INOVATYON (NCT01379989) compară în prezent acest regim față de combinația de carboplatină plus PLD în acest context . Sunt disponibile puține opțiuni de linia a doua pentru pacienții rezistenți la platină, dar introducerea terapiilor țintite ar putea îmbunătăți rezultatele și în acest subgrup dificil de tratat.
Terapii țintite
Agenți antiangiogenici
Bevacizumab în combinație cu chimioterapia a fost investigat pe scară largă în diverse contexte de tratament al cancerului ovarian, inclusiv în tratamentul de primă linie (studiile GOG-0218, ICON7) , și în tratamentul cancerului ovarian recurent la pacientele sensibile la platină (studiul OCEANS) , și la pacientele rezistente la platină (studiul AURELIA) . În general, s-a demonstrat că adăugarea bevacizumabului la chimioterapie prelungește SFP, cu un profil de tolerabilitate acceptabil și o calitate a vieții păstrată. În studiul GOG-0218, de exemplu, 1873 de femei cu cancer ovarian epitelial în stadiul III sau IV, care au fost supuse unei intervenții chirurgicale de debulking, au fost randomizate la unul dintre cele trei tratamente . Toate cele trei tratamente au inclus 6 cicluri de chimioterapie standard de primă linie (carboplatin-paclitaxel). Tratamentul de control a fost chimioterapie plus placebo adăugat în ciclurile 2 până la 22; tratamentul de inițiere cu bevacizumab a fost chimioterapie plus bevacizumab (15 mg pe kg de greutate corporală, la fiecare 3 săptămâni) adăugat în ciclurile 2 până la 6 și placebo adăugat în ciclurile 7 până la 22; tratamentul cu bevacizumab pe tot parcursul tratamentului a fost chimioterapie plus bevacizumab adăugat în ciclurile 2 până la 22. Mediana PFS a fost de 10,3 luni în grupul de control, comparativ cu 11,2 luni în grupul de inițiere cu bevacizumab și 14,1 luni în grupul bevacizumab-throughout. În raport cu tratamentul de control, raportul de risc pentru progresie sau deces a fost de 0,717 (95% CI, 0,625-0,824; P < 0,001) cu bevacizumab-throughout. Diferența în ceea ce privește PFS între grupul de control și grupul de inițiere cu bevacizumab nu a fost semnificativă, ceea ce implică faptul că tratamentul cu bevacizumab trebuie să fie continuat dincolo de chimioterapie pentru a întârzia progresia bolii. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește OS între cele trei grupuri. Adăugarea bevacizumabului a fost asociată cu mai multe evenimente adverse (hipertensiune și toxicitate gastrointestinală), dar ratele evenimentelor gastrointestinale au rămas sub 3%. Nu a fost raportată nicio scădere a calității vieții.
În studiul OCEANS, care a inclus 484 de paciente cu cancer ovarian epitelial recidivat sensibil la platină, cancer peritoneal primar sau al trompelor uterine, mediana SSP a fost de 12 ani.4 luni cu bevacizumab (15 mg/kg) adăugat la carboplatin-gemcitabină și 8,4 luni în grupul tratat doar cu chimioterapie (HR: 0,484; 95% CI, 0,388-0,605; P < 0,001) . Rezultatele analizei finale a OS nu au arătat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește OS între pacienții tratați cu carboplatin-gemcitabină plus bevacizumab (OS mediană, 33,6 luni) și cei tratați doar cu chimioterapie (32,9 luni) . Mediana de urmărire a fost de 58,2 luni în grupul bevacizumab și de 56,4 luni în grupul placebo. Nu au fost raportate probleme de siguranță neașteptate în urma expunerii prelungite la bevacizumab.
Legile directoare pentru tratamentul cancerului ovarian revizuite în 2017 de către Asociația Italiană de Oncologie Medicală (AIOM) recomandă luarea în considerare a șase cicluri de bevacizumab în asociere cu carboplatin-paclitaxel, urmate de monoterapie de întreținere pentru tratamentul de primă linie al femeilor cu carcinom ovarian de grad înalt după o intervenție chirurgicală de debulking atât optimă (recomandare slabă), cât și non-optimă (recomandare puternică) . În tratamentul de linia a doua, bevacizumab poate fi luat în considerare la acele paciente care nu au fost tratate anterior cu acesta .
Inhibitori PARP
Repararea leziunilor ADN este esențială pentru menținerea integrității genomice. Proteinele codificate de genele BRCA1 și BRCA2 sunt implicate în repararea rupturilor dublu-catenare ale ADN-ului. Pierderea funcției acestor gene, frecvent asociată cu cancerul ovarian, face ca celulele canceroase să fie mai dependente de procese alternative de reparare a ADN-ului, cum ar fi repararea ADN-ului monocatenar. PARP este o componentă esențială a reparării ADN-ului monocatenar, iar inhibarea sa împiedică celulele canceroase cu funcție BRCA deficitară să repare leziunile ADN induse de chimioterapie, făcându-le mai vulnerabile la agenții citotoxici, un concept cunoscut în oncologie sub numele de letalitate sintetică .
Eficacitatea olaparibului ca terapie de întreținere a fost demonstrată în studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, de fază II (Studiul 19) și de fază III (SOLO 2/ENGOT-Ov21) . În Studiul 19, efectuat la 265 de paciente cu cancer ovarian seros de grad înalt, sensibil la platină, recidivat, monoterapia cu olaparib 400 mg de două ori pe zi (formulare capsulă orală) a fost asociată cu o durată mediană de supraviețuire a vieții (PFS) semnificativ mai lungă comparativ cu placebo (8,4 luni față de 4,8 luni; HR pentru progresie sau deces, 0,35; 95% CI, 0,25-0,49; P < 0,001) . Nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește SG. Evenimentele adverse raportate mai frecvent în grupul tratat cu olaparib au inclus greață, oboseală, vărsături și anemie, care au fost în cea mai mare parte de gradul 1 sau 2. O analiză planificată în prealabil a datelor din Studiul 19 în funcție de statutul de mutație BRCA a arătat că pacientele cu cancer ovarian seros recidivat sensibil la platină cu mutație BRCA au fost mai susceptibile de a beneficia de tratamentul cu olaparib . În grupul cu mutație BRCA, durata mediană a SFP a fost de 11,2 luni la pacientele tratate cu olaparib și de 4,3 luni la cele care au primit placebo (HR: 0,18; 95% CI, 0,10-0,31; P < 0,0001). Timpul median până la prima terapie ulterioară sau până la deces (TFST) și timpul median până la a doua terapie ulterioară sau până la deces (TSST) au fost, de asemenea, analizate și au fost, respectiv, de 15,6 luni (olaparib) față de 6,2 luni (placebo) (HR: 0,33; 95% CI, 0,22-0,50; P < 0,0001), și de 23,8 luni față de 15,2 luni (HR: 0,44; 95% CI, 0,29-0,67; P = 0,00013) la pacientele cu mutație BRCA. O analiză finală a OS în urma decesului a 203 (77%) dintre cei 265 de pacienți din Studiul 19, după mai mult de 5 ani de urmărire, a evidențiat o OS mai lungă a pacienților cu mutație BRCA care au primit tratament de întreținere cu olaparib, dar diferențele dintre grupuri nu au atins semnificația statistică . Expunerea pe termen lung la olaparib nu a fost asociată cu rapoarte de siguranță neașteptate. Eficacitatea olaparibului (300 mg, de două ori pe zi, formulă sub formă de tablete) ca terapie de întreținere a fost confirmată în continuare în studiul SOLO 2/ENGOT-Ov21, care a inclus 295 de paciente cu cancer ovarian BRCA-mutat, sensibil la platină, recidivat, care au primit cel puțin două linii de chimioterapie anterioară . Pe baza datelor din Studiul 19 și din studiul SOLO 2/ENGOT-Ov21, ghidurile italiene AIOM din 2017 pentru tratamentul carcinomului ovarian afirmă că olaparib poate fi luat în considerare după chimioterapie ca terapie de întreținere la femeile cu mutații BRCA .
În curând vor fi disponibili alți doi inhibitori PARP: niraparib, aprobat de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) în noiembrie 2017, și rucaparib (procedura de aprobare EMA este în curs de desfășurare). Niraparib a fost evaluat în cadrul studiului de fază III ENGOT-OV16/NOVA la 553 de femei cu cancer ovarian recurent, sensibil la platină, și s-a demonstrat că îmbunătățește substanțial și semnificativ SFP față de placebo, indiferent de prezența sau absența mutațiilor BRCA germinale sau a statutului de deficiență de recombinare omoloagă (HRD), extinzând potențialul inhibării PARP dincolo de cancerele cu mutații BRCA . Rucaparib a fost, de asemenea, evaluat în studiile în care pacienții au fost clasificați în funcție de prezența sau absența mutațiilor BRCA și de statutul HRD . În cadrul studiului de fază III ARIEL 3, rucaparib a îmbunătățit semnificativ SFP față de placebo la pacientele cu cancer ovarian care obținuseră un răspuns la chimioterapia pe bază de platină, indiferent de statusul mutațional BRCA sau de statusul HRD . În general, aceste constatări oferă un sprijin suplimentar pentru potențialul inhibării PARP în cadrul tratamentului de întreținere. În ceea ce privește selectarea celei mai adecvate terapii, testele însoțitoare de diagnosticare și disponibilitatea resurselor vor juca probabil un rol central.
.