VARNINGAR
Anafylaktiska reaktioner, korskänslighet med andra alkylerande medel
Anafylaktiska reaktioner, inklusive sådana med dödlig utgång, har rapporterats i samband med cyklofosfamid.
Möjlig korskänslighet med andra alkylerande medel har rapporterats.
Myelosuppression, immunosuppression, infektioner
Behandling med cyklofosfamid kan orsaka myelosuppression och betydande suppression av immunsvar.
Cyklofosfamidinducerad myelosuppression kan orsaka leukopeni, neutropeni, trombocytopeni (förknippad med en högre risk för blödningshändelser) och anemi.
Svår immunosuppression har lett till allvarliga, ibland dödliga, infektioner. Sepsis och septisk chock har också rapporterats. Infektioner som rapporterats med cyklofosfamid inkluderar pneumonier samt andra bakterie-, svamp-, virus-, protozo- och parasitinfektioner.
Latenta infektioner kan reaktiveras. Reaktivering har rapporterats för olika bakterie-, svamp-, virus-, protozo- och parasitinfektioner.
Infektioner måste behandlas på lämpligt sätt.
Antimikrobiell profylax kan vara indicerad i vissa fall av neutropeni enligt den behandlande läkarens bedömning.
Vid neutropenisk feber måste antibiotika och/eller antimykotika ges.
Cyklofosfamid ska användas med försiktighet, om alls, hos patienter med allvarligt nedsatt benmärgsfunktion och hos patienter med allvarlig immunsuppression.
Om det inte är nödvändigt ska cyklofosfamid inte administreras till patienter med ett leukocytantal under 2 500 celler/mikroliter (celler/mm3) och/eller ett trombocytantal under 50 000 celler/mikroliter (celler/mm3).
Till behandling med cyklofosfamid är kanske inte indicerad, eller bör avbrytas, eller dosen minskas, hos patienter som har eller utvecklar en allvarlig infektion.
I princip kan nedgången i antalet perifera blodkroppar och trombocyter och den tid det tar att återhämta sig öka med ökande doser cyklofosfamid.
Nedpunkterna för minskningen av leukocytantalet och trombocytantalet nås vanligen under veckorna 1 och 2 av behandlingen. Benmärgen återhämtar sig relativt snabbt och nivåerna av perifera blodkroppar normaliseras i regel efter cirka 20 dagar.
Svår myelosuppression måste förväntas särskilt hos patienter som förbehandlas med och/eller får samtidig kemoterapi och/eller strålbehandling.
En noggrann hematologisk övervakning krävs för alla patienter under behandlingen.
Urinvägarna och njurtoxicitet
Hemorragisk cystit, pyelit, ureterit och hematuri har rapporterats med cyklofosfamidbehandling. Blåssår/nekros, fibros/kontraktur och sekundär cancer kan utvecklas.
Urotoxicitet kan kräva att behandlingen avbryts.
Kystektomi kan bli nödvändig på grund av fibros, blödning eller sekundär malignitet.
Fall av urotoxicitet med dödlig utgång har rapporterats.
Urotoxicitet kan förekomma vid kortvarig och långvarig användning av cyklofosfamid. Hemorragisk cystit efter enstaka doser cyklofosfamid har rapporterats.
Förfluten eller samtidig strålning eller busulfanbehandling kan öka risken för cyklofosfamidinducerad hemorragisk cystit.
Cystit är i allmänhet initialt abakteriell. Sekundär bakteriekolonisering kan följa.
För att påbörja behandlingen är det nödvändigt att utesluta eller korrigera eventuella urinvägsobstruktioner. Se avsnitt 4.3.
Urinsediment ska kontrolleras regelbundet med avseende på förekomst av erytrocyter och andra tecken på uro/nefrotoxicitet.
Cyklofosfamid ska användas med försiktighet, om alls, hos patienter med aktiva urinvägsinfektioner.
Att adekvat behandling med mesna och/eller kraftig hydrering för att framtvinga dieresis kan markant minska frekvensen och allvarlighetsgraden av blåstoxicitet. Det är viktigt att se till att patienterna tömmer blåsan med jämna mellanrum.
Hematuri försvinner vanligen inom några dagar efter att cyklofosfamidbehandlingen har avbrutits, men den kan kvarstå.
Det är vanligen nödvändigt att avbryta cyklofosfamidbehandlingen i fall av allvarlig hemorragisk cystit.
Cyklofosfamid har också förknippats med nefrotoxicitet, inklusive renal tubulär nekros.
Hyponatremi i samband med ökad total kroppsvattenmängd, akut vattenintoxikation och ett syndrom som liknar SIADH (syndrom med olämplig sekretion av antidiuretiskt hormon) har rapporterats i samband med cyklofosfamidadministration. Fatal utgång har rapporterats.
Kardiotoxicitet, användning hos patienter med hjärtsjukdom
Myokardit och myoperikardit, som kan åtföljas av betydande perikardutgjutning och hjärttamponad, har rapporterats med cyklofosfamidbehandling och har lett till allvarlig, ibland dödlig kongestiv hjärtsvikt.
Histopatologisk undersökning har främst visat hemorragisk myokardit. Hemopericardium har förekommit sekundärt till hemorragisk myokardit och myokardienekros.
Akut hjärttoxicitet har rapporterats med en engångsdos på mindre än 2 mg/kg cyklofosfamid.
Efter exponering för behandlingsregimer som inkluderade cyklofosfamid har supraventrikulära arytmier (inklusive förmaksflimmer och flutter) samt ventrikulära arytmier (inklusive allvarlig QT-förlängning i samband med ventrikulär takyarytmi) rapporterats hos patienter med och utan andra tecken på kardiotoxicitet.
Risken för cyklofosfamidkardiotoxicitet kan öka till exempel efter höga doser cyklofosfamid, hos patienter med hög ålder och hos patienter med tidigare strålbehandling av hjärtområdet och/eller tidigare eller samtidig behandling med andra kardiotoxiska medel. Se avsnitt 4.5.
Särskild försiktighet är nödvändig hos patienter med riskfaktorer för kardiotoxicitet och hos patienter med befintlig hjärtsjukdom.
Pulmonell toxicitet
Pneumonit och lungfibros har rapporterats under och efter behandling med cyklofosfamid. Pulmonell veno-occlusiv sjukdom och andra former av pulmonell toxicitet har också rapporterats.
Pulmonell toxicitet som leder till andningssvikt har rapporterats.
Men även om incidensen av cyklofosfamid-associerad pulmonell toxicitet är låg är prognosen för drabbade patienter dålig.
Senast insjuknande i pneumonit (mer än 6 månader efter start av cyklofosfamid) tycks vara förknippat med en särskilt hög mortalitet. Pneumonit kan utvecklas även flera år efter behandling med cyklofosfamid.
Akut lungtoxicitet har rapporterats efter en enda cyklofosfamiddos.
Sekundära maligniteter
Som med all cytotoxisk behandling innebär behandling med cyklofosfamid risk för sekundära tumörer och deras prekursorer som sena följder.
Risken för urinvägscancer samt risken för myelodysplastiska förändringar, delvis progredierande till akuta leukemier, är ökad. Andra maligniteter som rapporterats efter användning av cyklofosfamid eller regimer med cyklofosfamid inkluderar lymfom, sköldkörtelcancer och sarkom.
I vissa fall utvecklades den andra maligniteten flera år efter det att cyklofosfamidbehandlingen hade avbrutits. Malignitet har också rapporterats efter exponering in utero.
Veno-ocklusiv leversjukdom
Veno-ocklusiv leversjukdom (VOLD) har rapporterats hos patienter som fått cyklofosfamid.
En cytoreduktiv regim som förberedelse för benmärgstransplantation som består av cyklofosfamid i kombination med helkroppsbestrålning, busulfan eller andra medel har identifierats (se avsnitt 4.5) som en viktig riskfaktor för utveckling av VOLD. Efter cytoreduktiv behandling utvecklas det kliniska syndromet typiskt 1-2 veckor efter transplantationen och kännetecknas av plötslig viktökning, smärtsam hepatomegali, ascites och hyperbilirubinemi/jävulsot.
VOLD har dock också rapporterats utvecklas gradvis hos patienter som får långvariga immunosuppressiva doser av cyklofosfamid i låga doser.
Som komplikation till VOLD kan hepatorensyndrom och multiorgansvikt utvecklas. Fatal utgång av cyklofosfamidassocierad VOLD har rapporterats.
Riskfaktorer som predisponerar en patient för utveckling av VOLD med högdos cytoreduktiv terapi inkluderar:
– redan existerande störningar av leverfunktionen,
– tidigare strålbehandling av buken, och a- låg prestationsgrad.
Genotoxicitet
Cyklofosfamid är genotoxiskt och mutagent, både i somatiska och i manliga och kvinnliga könsceller. Därför bör kvinnor inte bli gravida och män bör inte föda barn under behandling med cyklofosfamid.
Både kvinnor och män bör vänta minst 6 till 12 månader efter det att de slutat med cyklofosfamid innan de försöker bli gravida eller bli far till ett barn.
Data från djur tyder på att exponering av oocyter under follikelutvecklingen kan resultera i en minskad andel implanteringar och livskraftiga graviditeter samt i en ökad risk för missbildningar. Denna effekt bör beaktas vid planerad befruktning eller graviditet efter avbrytande av cyklofosfamidbehandling. Den exakta varaktigheten av follikelutvecklingen hos människor är inte känd, men kan vara längre än 12 månader.
Sexuellt aktiva kvinnor och män bör använda effektiva preventivmetoder under dessa perioder.
Fertilitet, se avsnitt 4.6.
Förlust av sårläkning
Cyklofosfamid kan störa normal sårläkning.
Försiktighet
Alopeci
Alopeci har rapporterats och kan uppträda vanligare med ökande doser.
Alopeci kan utvecklas till skallighet.
Håret kan förväntas växa tillbaka efter behandling med läkemedlet eller till och med under fortsatt läkemedelsbehandling, även om det kan ha en annan textur eller färg.
Skymning och kräkningar
Administrering av cyklofosfamid kan orsaka illamående och kräkningar.
Gällande riktlinjer för användning av antiemetika för förebyggande och förbättring av illamående och kräkningar bör beaktas.
Alkoholkonsumtion kan öka cyklofosfamidinducerad kräkning och illamående.
Stomatit
Administrering av cyklofosfamid kan orsaka stomatit (oral mukosit).
Gällande riktlinjer för åtgärder för förebyggande och förbättring av stomatit ska beaktas.
Paravenös administrering
Den cytostatiska effekten av cyklofosfamid uppträder efter dess aktivering, som huvudsakligen sker i levern. Därför är risken för vävnadsskada vid oavsiktlig parafosfamidadministrering låg.
Vid oavsiktlig parafosfamidadministrering av cyklofosfamid ska infusionen omedelbart avbrytas, den extravaskulära cyklofosfamidlösningen ska aspireras med kanylen på plats och andra åtgärder ska sättas in vid behov.
Användning hos patienter med nedsatt njurfunktion
Hos patienter med nedsatt njurfunktion, särskilt hos patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning, kan minskad njurutsöndring resultera i ökade plasmanivåer av cyklofosfamid och dess metaboliter. Detta kan resultera i ökad toxicitet och bör beaktas när dosen bestäms hos sådana patienter. Se avsnitt 4.2.
Användning hos patienter med nedsatt leverfunktion
Svårt nedsatt leverfunktion kan förknippas med minskad aktivering av cyklofosfamid. Detta kan förändra effektiviteten av cyklofosfamidbehandlingen och bör beaktas vid val av dos och tolkning av svaret på den valda dosen.
Användning hos binjurektomerade patienter
Patienter med binjureinsufficiens kan kräva en ökning av kortikoid-substitutionsdosen när de utsätts för stress från toxicitet på grund av cytostatika, inklusive cyklofosfamid.