Målinriktning mot BRAF-mutationspositiva cancerformer: Melanom, lungor och tjocktarmscancer

Mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK) är en viktig signalväg i ett antal cancerformer. Mutationer i olika komponenter i MAPK-systemet – särskilt BRAF – har beskrivits i melanom (50-60 %), kolorektalcancer (10 %), sköldkörtelcancer (30-50 %) och icke-småcellig lungcancer (NSCLC) (3 %) samt hårcellsleukemi (100 %). BRAF kodar för ett serin-threoninkinas som orsakar nedströmsaktivering av MAPK-signalering genom fosforylering av MEK 1 och 2 och efterföljande fosforylering av ERK 1 och 2.

Mutationer i BRAF beskrevs för första gången 2002, och V600E är den vanligaste mutationen. Aktiverande mutationer i BRAF leder till konstitutiv aktivering av BRAF och därmed RAF-MEK-ERK-signalkaskaden, vilket främjar cellproliferation och överlevnad samtidigt som apoptos hämmas och därmed driver på cancertillväxten.

Den identifiering av BRAF-mutationer i olika tumörtyper, liksom belysningen av deras roll som drivande mutationer, har lett till utveckling av olika ATP-kompetitiva RAF-hämmare. Vemurafenib och Dabrafenib är de två mest omfattande utvärderade medlen i denna klass.

Förutom BRAF har även medel riktade mot MEK utvärderats för hämning av MAPK-banan och har visat aktivitet, särskilt i melanom. Baserat på vetenskaplig grund och effekt som visats i kliniska studier är några av dessa medel godkända för melanom. Ett antal studier pågår för att även utvärdera deras roll i andra cancerformer – särskilt lung-, sköldkörtel- och kolorektalcancer, var och en av dem diskuteras närmare nedan.

BRAF- och MEK-hämmare i melanom

Hög konstitutiv aktivitet av MAPK-banan har visats i en majoritet av melanom. Hittills har BRAF och MEK visat sig vara kliniskt relevanta komponenter i denna väg med bevisad effekt av medel riktade mot BRAF och MEK.

BRAF-hämmare i lungcancer

BRAF-mutationer har rapporterats i 3 % av icke-småcellig lungcancer (NSCLC), endast i subtypen adenokarcinom av NSCLC. Även om BRAF-mutationer är ovanliga utgör de ett giltigt potentiellt mål eftersom flera RAF-kinashämmare finns tillgängliga. BRAF V600E-mutation rapporteras i 2 % av NSCLC.

BRAF- och MEK-hämmare vid kolorektalcancer

BRAF-mutation har rapporterats i cirka 10-15 % av kolorektalcancer. Data stöder också förekomsten av BRAF-mutationer som en dålig prognostisk faktor, liksom en potentiell biomarkör för bristande svar på EGFR-riktad terapi i kolorektalcancer av KRAS-wildtyp. I likhet med melanom är BRAF V600E den vanligaste mutationen i RAF-familjen av serin-treoninkinaser i kolorektalcancer, men till skillnad från melanom har svaret på BRAF-hämmare i denna cancer varit begränsat.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.