Forskare från Salk Institute har avslöjat de molekylära mekanismerna bakom mitokondriell fragmentering och återmontering, en cellulär mekanism som upprätthåller hälsosamma energinivåer och skyddar cellerna från kränkningar. Resultaten kan få konsekvenser för sjukdomar som mitokondriell sjukdom, diabetes, cancer och neurodegenerativa sjukdomar som är kopplade till dysfunktionella mitokondrier.
När mitokondrier utsätts för skador i form av miljöstress, gifter eller genetiska mutationer tar cellen isär mitokondrierna, tar bort de skadade delarna och sätter ihop mitokondrierna på nytt. Denna process sker i låg takt även under normala förhållanden, med en eller två av cellens 100-500 mitokondrier som fragmenteras och återmonteras vid varje givet tillfälle för att ersätta skadade delar. När celler utsätts för stress, t.ex. när de utsätts för gift, sker en massfragmentering.
Vetenskapsmännen har länge känt till denna anmärkningsvärda process som möjliggör ett visst mått av reparation av skadade celler. Men de förstod inte hur mitokondriella skador registrerades eller vilka mekanismer som framkallade en massfragmentering.
En grupp under ledning av Dr Reuben Shaw observerade att när celler utsätts för mitokondriella skador skickar enzymet AMPK en signal som instruerar mitokondrierna att bryta sig sönder.
AMPK, som kan ses som en indikator för cellulärt bränsle, aktiveras av diabetesläkemedlet metformin. Motion och en begränsad kost är också kända för att aktivera enzymet, vilket tyder på att dessa behandlingar åtminstone delvis fungerar genom att främja mitokondriernas hälsa.
Äldre forskning har visat att AMPK hjälper till att återvinna skadade mitokondriebitar och signalerar till cellen när den ska tillverka nya mitokondrier.
Med hjälp av genredigeringstekniken CRISPR för att radera genen som kodar för AMPK studerade forskargruppen dess biologiska betydelse. När de utsatte cellerna för gifter eller andra typer av stress fragmenterade inte mitokondrierna, vilket tyder på att AMPK direkt inducerar fragmentering.
Forskarna aktiverade sedan AMPK-signalering igen, och till deras förvåning upptäckte de att AMPK-signalering var tillräckligt för att få mitokondrierna att fragmentera, även utan föregående skada.
”Jag kunde inte tro hur svarta och vita resultaten var. Att bara aktivera AMPK i sig själv ger lika mycket fragmentering som ett mitokondriellt gift”, säger dr Shaw i ett pressmeddelande.
Salk-teamet observerade att när mitokondrierna störs minskar mängden energipaket (som kallas ATP) som flyter runt i en cell. AMPK upptäcker snabbt denna minskning av cellenergi och aktiverar en receptor på mitokondriernas yttre membran som säger åt dem att fragmentera.
Teamet fann vidare att AMPK startar processen genom att agera på två områden av en mitokondriell receptor, som kallas mitokondriell fissionsfaktor (MFF). MFF tillkallar ett protein – Drp1 – som binder och lindar sig runt mitokondrien för att bryta sönder den.
Forskarna är nu intresserade av att utforska andra konsekvenser som denna signalväg kan ha. ”Å ena sidan är AMPK känd för att vara viktig för typ 2-diabetes, immunsjukdomar och cancer. Å andra sidan blir mitokondriell dysfunktion alltmer kopplad till metaboliska sjukdomar och neurodegenerativa sjukdomar. Vi tar några av de första stegen för att koppla samman dessa två saker som har stora sjukdomsimplikationer”, avslutade studiens medledande författare, dr Erin Quan Toyama.
Studien, med titeln ”AMP-activated protein kinase mediates mitochondrial fission in response to energy stress”, publicerades i tidskriften Science den 15 januari 2016.