4. Diskussion
För att behandla metastaserad prostatacancer finns det fyra typer av androgendeprivationsbehandling (ADT), inklusive enkel orkidektomi, LHRH-agonister, antiandrogener och antagonister för gonadotrofinfrisättande hormon (GnRH).16 Bland dessa betraktas främst LHRH-agonister som första linjens behandling av ADT sedan den introducerades i början av 1980-talet17 . I den mekanistiska synen på ADT vid prostatacancer är optimal testosteronkontroll en viktig fråga för patienter som får ADT.18 Även om dessa medel är en alternativ terapeutisk modalitet till kirurgisk kastrering med liknande fördelar för den totala överlevnaden är suboptimal testosteronkontroll den kritiska nackdelen för ett stort antal patienter.18, 19, 20, 21, 22, 23 Oefelein et al21 rapporterade till exempel att 13 % av de prostatacancerpatienter som behandlades med LHRH-agonister misslyckades med att uppnå en kastratnivå av testosteron (20 ng/dL). I en tvärsnittsstudie av Morote et al23 uppnådde cirka 11 % av de avancerade PCa-patienter som behandlades med LHRH-agonister inte så småningom kastrerade testosteronnivåer. I detta avseende kan vissa patienter som har återfall i sjukdomen efter initial behandling med LHRH-agonister påtagligt visa de kliniska och biokemiska svaren på kirurgisk kastrering. En färsk fallrapport visade till exempel att två CRPC-patienter som var resistenta mot LHRH-agonister uppvisade goda svar på bilateral orkiektomi, vilket resulterade i minskningar av serum-PSA och klinisk förbättring24 . Det finns dock fortfarande få bevis för de potentiella fördelarna med kirurgisk kastrering hos de patienter som är resistenta mot medicinsk kastrering.
I den aktuella studien var en viktig observation att svarsgruppen (cirka 50 % av patienterna) uppvisade tidsförskjutning av docetaxelbehandlingen med minskande mönster av PSA efter bilateral orkiektomi jämfört med nonrespondergruppen. Detta innebär att kirurgisk kastrering kan vara effektivt för att kontrollera sjukdomsstatus hos vissa CRPC-patienter som är resistenta mot initial ADT. I likhet med våra resultat finns det potentiella hypoteser för att förklara de gynnsamma effekterna av kirurgisk kastration hos de patienter som är refraktära mot initial ADT. För det första kan vissa patienter som är resistenta mot LHRH-agonister inte uppnå kastrerade testosteronnivåer efter tillräcklig behandlingstid genom okända mekanismer i hypotalamo-hypofysen-gonadalaxeln.13 För det andra har andra patienter som är resistenta mot LHRH-agonister serumtestosteronnivåer som per definition har sänkts till kastreringsnivåer; testosteronet kan dock inte sänkas tillräckligt lågt under kliniskt hormonrefraktära tillstånd. Därför kan otillräcklig minskning av serumtestosteron uppreglera uttrycket av androgenreceptorn och dess målgener och så småningom stimulera de onkogena signalvägarna trots den låga nivån av serumtestosteron.25 För det tredje kan de kvarvarande Leydig-cellerna i hormonbehandlingsinducerade atrofa testiklar fungera som funktionella enheter, som är ansvariga för att testosteronet återuppstår och för att LHRH-agonistbehandlingen misslyckas. Faktum är att Leydigcellshyperplasi var ett dåligt prediktivt tecken för behandlingssvar av LHRH-agonister i studien av Olaopa et al.24 De noterade att två patienter uppvisade ett betydande svar på bilateral orkiektomi för ablation av Leydigceller, medan en patient som hade små mängder Leydigceller uppvisade ett dåligt svar på kirurgisk kastrering.24
En annan viktig observation var att responder-populationen uppvisade ett minskningsmönster av serumtestosteronnivåerna efter bilateral orkiektomi, medan nonresponder-populationen uppvisade en uppreglerande tendens även efter kirurgisk kastrering. Eftersom testosteronnivåerna hos både responders och nonresponders var lägre än 20 ng/dL efter initial ADT kan tidigare beskrivna hypoteser relaterade till suboptimala kastrationsnivåer och Leydigcellshyperplasi inte förklara resultaten. I stället föreslog Mostaghel et al26 nyligen att intraprostatiska androgener och deras målgenuttryck kan vara den potentiella mekanismen för de otillräckliga svaren på medicinsk ADT trots de kastrerade serumtestosteronnivåerna. Det vill säga, medicinsk kastrering som är beroende av serumtestosteron kan inte helt och hållet representera androgenstatusen i den cancerbärande prostatavävnaden. De antog att en suboptimal minskning av det intraprostatala testosteronet och den därav följande aktiveringen av androgenreglerade gener kan leda till att prostatacancercellerna anpassar sig för att överleva i en mikromiljö med lågt testosteronvärde.26 Gregory et al27 föreslog också att prostatacancercellernas metabola anpassning kan bidra till resistensen mot hormonella behandlingar, och att det därför bör krävas en terapeutisk strategi för att i hög grad undertrycka den tumörmässiga androgenaktiviteten.27 I detta sammanhang anser vi att kirurgisk kastrering kan övervägas som ett potentiellt terapeutiskt alternativ före docetaxelbehandling hos metastaserade CRPC-patienter som är resistenta mot initial ADT, särskilt med kastrerade serumtestosteronnivåer. För att uppnå optimal klinisk effekt genom kirurgisk kastrering hos dessa patienter bör nya verktyg för att mäta intraprostatisk androgenstatus utvecklas för att välja ut lämpliga patienter.
Vi bör erkänna flera kritiska begränsningar i den aktuella studien. För det första har vår studie en retrospektiv karaktär med ett litet antal fall. För det andra kan vi inte erbjuda patologiska data för att representera Leydigcellernas status eller intraprostatisk androgen med dess målgener på molekylär nivå. Slutligen kan vi inte tydligt förklara den heterogenitet i behandlingssvar av bilateral orkiektomi som observerats mellan responders och nonresponders. Icke desto mindre belyser vår studie den kliniska effektiviteten av kirurgisk kastration genom bilateral orkiektomi hos vissa CRPC-patienter som är resistenta mot initial ADT, och ger de potentiella mekanismerna för dessa fenomen.
Sammanfattningsvis, trots det begränsade antalet patienter för statistisk analys, belyser våra resultat återigen de kliniska fördelarna med kirurgisk kastration genom bilateral orkiektomi före systemisk kemoterapi hos vissa CRPC-patienter efter initial hormonbehandling. Ytterligare histopatologisk analys med ett stort antal fall krävs för att stödja våra preliminära resultat.