”Det har funnits epidemiologiska indikationer på att personer som tar statiner på lång sikt har färre och mindre aggressiva cancerformer, och att statiner kan döda cancerceller i laboratoriet, men vår forskning var ursprungligen inte utformad för att undersöka möjliga biologiska orsaker till dessa observationer”, säger Peter Devreotes, doktorand, Issac Morris and Lucille Elizabeth Hay Professor of Cell Biology.
Resultaten av den nya forskningen publicerades den 12 februari i Proceedings of the National Academy of Sciences.
Devreotes och hans forskargrupp inledde den nya studien med en opartisk genomgång av cirka 2 500 läkemedel som godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA (Food and Drug Administration) för att se vilka av dem som dödade celler som var genetiskt manipulerade för att få en mutation i en cancergen som heter PTEN bäst. Genen kodar för ett enzym som undertrycker tumörtillväxt. Bland de tusentals läkemedlen framstod statiner, och särskilt pitavastatin, som en toppkandidat när det gäller cancerdödande förmåga. De flesta av de andra läkemedlen hade ingen effekt eller dödade normala och konstruerade celler i samma takt. Lika höga koncentrationer av pitavastatin orsakade celldöd i nästan alla konstruerade celler, men mycket i få normala celler.
Devreotes och hans team tittade sedan på de molekylära vägar som statiner sannolikt påverkade. Det är till exempel välkänt att statiner blockerar ett leverenzym som tillverkar kolesterol, men läkemedlet blockerar också skapandet av en liten molekyl som kallas geranylgeranylpyrofosfat, eller GGPP, som ansvarar för att koppla ihop cellulära proteiner med cellmembranen.
När forskarna tillsatte pitavastatin och GGPP till mänskliga cancerceller med PTEN-mutationer fann forskarna att GGPP förhindrade statinets dödande effekter och cancercellerna överlevde, vilket tyder på att GGPP kan vara en viktig ingrediens för cancercellers överlevnad.
Nästan, när de tittade under ett mikroskop på celler som konstruerats för att sakna det enzym som tillverkar GGPP, såg Devreotes och hans team att när cellerna började dö slutade de att röra sig. Under normala omständigheter är cancerceller en bunt av rörlig energi som förbrukar enorma mängder näringsämnen för att upprätthålla sin okontrollerade tillväxt. De upprätthåller denna halsbrytande takt genom att skapa sugrörliknande utsprång från sin yta för att dricka upp näringsämnen från den omgivande miljön.
Med misstanke om att de icke rörliga cancercellerna bokstavligen ”svalt ihjäl”, säger Devreotes, mätte forskarna sedan de statinbehandlade cellernas intag genom att lägga till en fluorescerande tagg till proteiner i cellernas miljö.
Normala mänskliga celler lyste starkt med den fluorescerande taggen, vilket tyder på att dessa celler fick i sig protein från sin omgivning oavsett om forskarna lade till statiner till blandningen av näringsämnen och celler. Mänskliga cancerceller med PTEN-mutationer tog dock in nästan inga lysande proteiner efter att forskarna lagt till statiner. De statinbehandlade cancercellernas oförmåga att göra de utbuktningar som behövs för att ta upp proteiner leder till att de svälter.
Devreotes säger att hans team planerar ytterligare forskning om effekterna av statiner hos personer med cancer och föreningar som blockerar GGPP.
Andra forskare som medverkat i studien är Zhihua Jiao, Yu Long, Orit Katarina Sirka, Veena Padmanaban och Andrew Ewald från Johns Hopkins University School of Medicine; och Huaqing Cai från Chinese Academy of Sciences.
Detta arbete stöddes av National Institute of General Medical Sciences (R35 GM118177), Air Force Office of Scientific Research Multidisciplinary Research Program of the University Research Initiative (FA95501610052), Defense Advanced Research Projects Agency (Q:9HR0011-16-C-0139), Office of the Director, Centers for Disease Control and Prevention (S10 OD016374), Breast Cancer Research Foundation (BCRF-18-048) och National Cancer Institute (U01CA217846, 3P30CA006973).
Författarna deklarerar inga konkurrerande intressen.
På webben:
- Peter Devreotes on Cell Movement