Norman Reedus nació en Hollywood, Florida, hijo de Marianne y Norman Reedus. Es de ascendencia italiana (por su abuela paterna), inglesa, escocesa e irlandesa.
La primera película de Norman fue en el thriller de terror Mimic (1997), de Guillermo Del Toro, donde interpretó al personaje Jeremy. También ha tenido papeles en las películas «Floating», Six Ways to Sunday (1997), Deuces Wild (2002), Blade II (2002), «Gossip», 8MM (1999), American Gangster (2007), Hero Wanted (2008) y Moscow Chill. En 2005 tuvo un pequeño papel en Anticuerpos (2005), de Christian Alvart, como policía alemán. En 2008 protagonizó _Red Canyon_ y Triple Nine, de John Hillcoat, y El conspirador, de Robert Redford
Norman es quizá más conocido por haber interpretado el papel de Murphy MacManus en la película de 1999 The Boondock Saints (1999) junto a Sean Patrick Flanery y Willem Dafoe. También protagonizó junto a Flanery la secuela de 2009 The Boondock Saints II: All Saints Day (2009).
A partir de 2010 protagoniza a Daryl Dixon en la serie de televisión de AMC The Walking Dead (2010). El personaje no estaba originalmente en la serie de cómics del mismo nombre, sino que fue creado específicamente para Reedus después de su audición para el personaje de Merle Dixon. El creador de los cómics de The Walking Dead, Robert Kirkman, ha declarado que se siente «absolutamente bendecido por haber honrado la serie con su presencia, y por la forma en que ha llegado y asumido ese papel y ha definido a Daryl Dixon. Gran parte de la representación de Norman del personaje en la primera temporada inspiró a todos los guionistas a hacer lo que hicimos con él en la segunda temporada. Nos encanta escribirlo y terminamos haciendo cosas geniales con él».