Norman Reedus est né à Hollywood, en Floride, de Marianne et Norman Reedus. Il est d’ascendance italienne (par sa grand-mère paternelle), anglaise, écossaise et irlandaise.
Le premier film de Norman a été le thriller d’horreur Mimic (1997) de ‘Guillermo Del Toro’, où il jouait le personnage de Jeremy. Il a également joué des rôles dans les films « Floating », Six Ways to Sunday (1997), Deuces Wild (2002), Blade II (2002), « Gossip », 8MM (1999), American Gangster (2007), Hero Wanted (2008) et Moscow Chill. En 2005, il a eu un petit rôle dans Antibodies (2005) de Christian Alvart, où il jouait le rôle d’un policier allemand. En 2008, il a joué dans _Red Canyon_, Triple Nine de John Hillcoat et The Conspirator de Robert Redford
Norman est peut-être plus connu pour avoir joué le rôle de Murphy MacManus dans le film The Boondock Saints (1999) aux côtés de Sean Patrick Flanery et Willem Dafoe. Il a également joué aux côtés de Flanery dans la suite de 2009, The Boondock Saints II : All Saints Day (2009).
Depuis 2010, il joue le rôle de Daryl Dixon dans la série télévisée d’AMC The Walking Dead (2010). Le personnage ne figurait pas à l’origine dans la série de bandes dessinées du même nom, mais a été créé spécifiquement pour Reedus après son audition pour le personnage de Merle Dixon. Le créateur de la bande dessinée The Walking Dead, Robert Kirkman, a déclaré qu’il se sentait « absolument béni d’avoir honoré la série de sa présence, et de la façon dont il est arrivé et a repris ce rôle et défini Daryl Dixon. La façon dont Norman a interprété le personnage dans la première saison a inspiré tous les scénaristes à faire ce que nous avons fait avec lui dans la deuxième saison. Nous aimons l’écrire et nous finissons par faire des choses cool avec lui. »