Při průzkumu Louisiany s Lewisem a Clarkem koncem července 1804 onemocněl. Dne 31. července si Floyd do svého deníku zapsal: „Jsem velmi nemocný a už nějakou dobu jsem nemocný, ale zdraví se mi opět vrátilo“. Po tomto zdánlivém uzdravení však brzy následoval vážný obrat k horšímu. William Clark popsal Floydovu smrt jako smrt „s velkým klidem“ a že před smrtí Floyd Clarkovi řekl: „Odcházím. Prosím, napiš mi dopis.“
Konal se pohřeb a Floyd byl pohřben na útesu s výhledem na řeku Missouri. Výprava pojmenovala toto místo na jeho počest Floydův útes. Tu noc se utábořili u ústí Floydovy řeky, „široké asi 30 yardů, krásný večer.“
Clark diagnostikoval stav, který vedl k Floydově smrti, jako žlučníkovou koliku, i když moderní lékaři a historici se domnívají, že Floydovu smrt spíše způsobilo prasklé slepé střevo. Krátké „uzdravení“, které Floyd popsal, mohlo představovat dočasnou úlevu, kterou mu poskytlo prasknutí orgánu, po němž by následoval smrtelný zánět pobřišnice. Pokud by tomu tak bylo, protože v té době nebyl znám žádný lék na zánět slepého střeva, nebyl by na tom lépe, ani kdyby byl u nejlepších lékařů té doby.