The bright and the dark sides of L-carnitine supplementation: a systematic review

V šesti samostatných odstavcích byla diskutována současná zjištění a pro lepší představu o suplementaci LC byly zpochybněny i další studie.

„Spalovač tuků“

Předpokládalo se, že suplementace LC zvýšením obsahu karnitinu ve svalech optimalizuje oxidaci tuků a následně snižuje jejich dostupnost pro ukládání . Nicméně přesvědčení, že karnitin je prostředek na hubnutí, bylo v polovině 90. let popřeno . Přímá měření karnitinu v kosterních svalech neprokázala žádné zvýšení koncentrace karnitinu ve svalech po 14 dnech příjmu 4 g/den , resp. 6 g/den LC. Tato zjištění naznačují, že suplementace LC nebyla schopna zvýšit oxidaci tuků a zlepšit výkon při cvičení navrhovaným mechanismem. Mnoho původních výzkumů, shrnutých v pozdějším přehledu , totiž naznačovalo, že suplementace LC trvající až 4 týdny nezvyšuje oxidaci tuků ani nezlepšuje výkonnost při dlouhodobém cvičení.

Protože koncentrace LC v kosterních svalech je vyšší než v krevní plazmě, musí docházet k aktivnímu vychytávání karnitinu. Stephens et al. poznamenali, že 5hodinová ustálená hyperkarnitinémie (~ 10násobné zvýšení plazmatického karnitinu) vyvolaná intravenózní infuzí LC neovlivňuje obsah TC v kosterním svalstvu. Na druhou stranu podobný zásah v kombinaci s řízenou hyperinzulinémií (~ 150mIU/L) zvyšuje TC v kosterním svalu o ~ 15 % . Navíc vyšší sérový inzulin udržovaný konzumací jednoduchých cukrů vedl ke zvýšené retenci LC u zdravých lidských jedinců suplementovaných LC po dobu 2 týdnů . Na základě těchto výsledků autoři navrhli, že perorální příjem LC v kombinaci s CHO pro aktivaci transportu karnitinu do svalů by měl za ~ 100 dní zvýšit obsah karnitinu ve svalech o ~ 10 % . Tento předpoklad byl potvrzen v pozdějších studiích . Tyto pečlivě provedené studie jasně ukázaly, že dlouhodobý postup (po dobu ≥ 12 týdnů) denního příjmu LC a CHO vyvolal zvýšení hladiny TC v kosterním svalstvu , což ovlivnilo metabolismus při cvičení , zlepšilo výkonnost a energetický výdej , aniž by se změnilo složení těla . Nedostatek úbytku zásob tělesného tuku lze vysvětlit 18% nárůstem hmotnosti tělesného tuku spojeným pouze se suplementací CHO, který byl zaznamenán u kontrolní skupiny .

Nicméně 12 týdnů suplementace LC 2 g/den aplikované bez CHO zvýšilo svalový TC pouze u vegetariánů, ale ne u všežravců . Metabolismus při cvičení ani svalové metabolity se zvýšeným TC u vegetariánů nezměnily .

Regulace rovnováhy proteinů kosterního svalu

Svalová hmota kosterního svalu závisí na rychlosti syntézy a degradace proteinů. Zvýšená syntéza bílkovin a oslabená proteolýza jsou pozorovány během svalové hypertrofie. Oba tyto procesy jsou regulovány především signální dráhou: inzulinu podobný růstový faktor-1 (IGF-1) – fosfoinositid-3-kináza (PI3K) – proteinkináza B (Akt) – mammalian target of rapamycin (mTOR). Aktivace mTOR vede k fosforylaci a aktivaci S6 kináz (S6K) a hyperfosforylaci 4E-vazebných proteinů (4E-BP), což vede k urychlení syntézy proteinů. Současně Akt fosforyluje a inaktivuje forkhead box O (FoxO), čímž inhibuje za proteolýzu odpovědné ubikvitinové ligázy: svalově specifický RING finger-1 (MuRF-1) a svalový atrofický F-box protein (atrogin-1), (přehled viz ).

Souvislost mezi suplementací LC a regulací metabolických drah podílejících se na rovnováze svalových bílkovin byla prokázána v několika studiích na zvířatech (obr. 2) . Čtyřtýdenní suplementace LC u potkanů zvýšila plazmatickou koncentraci IGF-1 . Zvýšený cirkulující IGF-1 vedl k aktivaci signální dráhy IGF-1-PI3K-Akt, což způsobilo zvýšenou fosforylaci mTOR a vyšší poměr fosfo-FoxO/celkový FoxO v kosterním svalstvu potkanů suplementovaných LC . Inaktivace FoxO oslabila expresi MURF-1 ve čtyřhlavém stehenním svalu suplementovaných potkanů (ve srovnání s kontrolou) . LC podávaný po dobu 2 týdnů navíc potlačuje hladinu messengerové RNA (mRNA) atrogin-1 v zadní končetině suspendovaných potkanů , a pouze 7denní podávání LC snižuje hladinu mRNA MuRF-1 a atrogin-1, čímž se snižuje ochabování svalů u modelu rakovinné kachexie u potkanů . Všechna tato zjištění dohromady by mohla naznačovat, že suplementace LC chrání svaly před atrofií, zejména za patofyziologických podmínek.

Podávání acetyl-L-karnitinu 3 g/den po dobu 5 měsíců u HIV-seropozitivních pacientů vyvolalo desetinásobné zvýšení sérové koncentrace IGF-1 . Naopak ani 3týdenní suplementace LC u zdravých, rekreačně trénovaných mužů , ani 24týdenní suplementace LC u starších žen neměla vliv na koncentraci hladiny IGF-1 v cirkulaci. Různé účinky mohou být způsobeny rozdílnými hladinami IGF-1; u HIV-seropozitivních pacientů byly výrazně nižší než u zdravých osob . Kromě toho 8 týdnů suplementace LC u zdravých starších osob nezměnilo celkovou hladinu a hladinu fosforylovaných proteinů mTOR, S6K a 4E-BP ve svalu vastus lateralis . Je třeba zdůraznit, že TC kosterního svalu potkanů se po 4 týdnech suplementace LC zvyšuje o ~ 50-70 % , zatímco srovnatelné zvýšení nebylo ve studiích u lidí nikdy pozorováno, a to ani po 24 týdnech suplementace .

Složení těla

Tato zjištění celkově naznačují, že dlouhodobá suplementace LC může za určitých podmínek ovlivnit složení těla.

Obezita

Nedávná metaanalýza, shrnula studie zaměřené na suplementaci LC po delší dobu (medián 3 měsíce) . Souhrnné výsledky prokázaly významné snížení tělesné hmotnosti po suplementaci LC, ale analýza podskupin neodhalila žádný významný vliv LC na tělesnou hmotnost u osob s indexem tělesné hmotnosti (BMI) pod 25 kg/m2. Autoři proto navrhli, že suplementace LC může být účinná u obézních osob a osob s nadváhou. Překvapivě intervence delší než 24 týdnů neprokázala žádný významný vliv na BMI .

Trénink

Předpokládalo se, že kombinace suplementace LC se zvýšeným energetickým výdejem může pozitivně ovlivnit složení těla. Avšak ani s aerobním, ani s odporovým tréninkem nedosáhla suplementace LC úspěšného konečného cíle. Šestitýdenní vytrvalostní trénink (pětkrát týdně 40 min na bicyklovém ergometru při 60% maximálním příjmu kyslíku) spolu se suplementací LC (4 g/den) nevyvolává pozitivní vliv na metabolismus tuků u zdravých mužů (% tělesného tuku 17,9 ± 2,3 na začátku studie) . Podobně byl zjištěn nedostatečný účinek LC u obézních žen . Osmitýdenní suplementace (2 g/den) v kombinaci s aerobním tréninkem (3 tréninky týdně) neměla významný vliv na tělesnou hmotnost, BMI a denní příjem stravy u obézních žen .

V nedávné studii byla suplementace LC 2 g/den aplikována v kombinaci s odporovým tréninkovým programem (4 dny/týden) zdravým mužům (věkové rozmezí 18-40 let), po dobu 9 týdnů . Tělesné složení, stanovené pomocí duální energetické rentgenové absorpciometrie, nenaznačilo žádný významný vliv na hmotnost tuku a beztukové hmoty v důsledku suplementace. Podávání LC navíc neovlivnilo výsledky bench pressu. Počet opakování leg pressu a objem zdvihu třetí sady leg pressu se ve skupině s LC ve srovnání se skupinou s placebem zvýšil . Rozdílný účinek LC u končetin může souviset s vyšší mírou glykogenolýzy při cvičení paží při stejné relativní intenzitě jako při cvičení nohou .

Sarkopenie

U starších lidí dochází ke zrychlenému katabolismu bílkovin, což je spojeno s úbytkem svalové hmoty . LC by mohl zvýšit množství zadržených bílkovin inhibicí proteolytické dráhy. Šestiměsíční suplementace LC zvýšila hmotnost bez tuku a snížila celkovou hmotnost tělesného tuku u stoletých lidí . Takový účinek nebyl pozorován u starších žen (věkové rozmezí 65-70 let) po podobné době suplementace . Účinnost suplementace LC může vyplývat z věkového rozložení sarkopenie. Prevalence sarkopenie se s věkem strmě zvyšovala a dosáhla 31,6 % u žen a 17,4 % u mužů starších 80 let . U osob mladších 70 let byly zaznamenány příznaky presarkopenie, ale nikoli sarkopenie .

Oxidační nerovnováha a svalová bolestivost

K poškození svalů může dojít během cvičení, zejména excentrického cvičení. Při čištění poškozených tkání pomáhají volné radikály produkované neutrofily. Proto se kromě jiných reakcí na cvičení uvolňují neutrofily do oběhu. Zatímco reaktivní formy kyslíku (ROS) produkované neutrofily hrají důležitou roli při odbourávání poškozených fragmentů svalové tkáně, ROS produkované v nadbytku mohou také přispívat k oxidačnímu stresu (přehled viz .

Na základě předpokladu, že LC může poskytovat buněčným membránám ochranu před oxidačním stresem , se předpokládalo, že suplementace LC by zmírnila poškození svalů vyvolané cvičením a zlepšila regeneraci po cvičení. Vzhledem k tomu, že po 2 týdnech suplementace dochází ke zvýšení plazmatické hladiny LC , lze krátké protokoly suplementace považovat za účinné při tlumení bolestivosti svalů po cvičení. Zjištění ukázala, že 3 týdny suplementace LC v množství 2-3 g/den účinně zmírňují bolest . Prostřednictvím techniky magnetické rezonance bylo prokázáno, že narušení svalů po namáhavém cvičení bylo suplementací LC sníženo . Tento účinek byl doprovázen významným snížením uvolněných cytosolických proteinů, jako je myoglobin a kreatinkináza, a také útlumem plazmatického markeru oxidačního stresu – malondialdehydu . Kromě toho 9týdenní suplementace LC ve spojení s odporovým tréninkem odhalila významné zvýšení celkové cirkulující antioxidační kapacity a aktivity glutathionperoxidázy a snížení koncentrace malondialdehydu .

Riziko TMAO

V roce 1984 Rebouche a spol. prokázali , že krysy, které perorálně dostávaly radioaktivně značený LC, jej metabolizovaly na γ-butyrobetain (až 31 % podané dávky, přítomný primárně ve výkalech) a TMAO (až 23 % podané dávky, přítomný primárně v moči). Naopak tyto metabolity nebyly produkovány potkany, kteří dostávali izotop intravenózně, a potkany bez zárodků, kteří dostávali stopovací látku perorálně, což naznačuje, že perorálně přijatý LC je částečně degradován střevními mikroorganismy . Podobná pozorování byla zaznamenána v pozdějších studiích na lidech , přičemž vrchol TMAO v séru byl pozorován během několika hodin po perorálním podání stopové látky . Dlouhodobé podávání LC zvyšuje hladinu TMAO v plazmě nalačno . Tři měsíce perorální suplementace LC u zdravých žen ve vyšším věku vyvolaly desetinásobné zvýšení TMAO v plazmě nalačno a tato hladina zůstala zvýšená po další 3 měsíce suplementace . Čtyři měsíce po ukončení suplementace LC dosáhl TMAO v plazmě koncentrace před suplementací, která byla stabilní po následujících 8 měsíců .

V roce 2011 Wang et al. navrhli TMAO jako proaterogenní faktor. Vzhledem k tomu, že strava s vysokým obsahem červeného masa byla silně spojena se srdečními chorobami a úmrtností , byl LC navržen jako živina červeného masa odpovědná za podporu aterosklerózy. Jako potenciální souvislost mezi konzumací červeného masa a zvyšujícím se rizikem kardiovaskulárních onemocnění byl označen TMAO . Četné pozdější studie prokázaly souvislost mezi zvýšenou hladinou TMAO v plazmě a vyšším rizikem kardiovaskulárních příhod . Nedávné metaanalýzy ukázaly, že u pacientů s vysokou hladinou TMAO v plazmě byl výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod významně vyšší ve srovnání s pacienty s nízkou hladinou TMAO , a že úmrtnost ze všech příčin se zvýšila o 7,6 % na každých 10 μmol/l přírůstku TMAO .

Protože červené maso je obzvláště bohaté na LC , dietní intervence u zdravých dospělých, ukázala významné zvýšení hladiny TMAO v plazmě a moči po 4 týdnech diety obohacené o červené maso . Vzestup TMAO v plazmě byl v průměru trojnásobný ve srovnání se stravou z bílého masa a bez masa . Naopak obvyklá konzumace červeného, zpracovaného nebo bílého masa neměla u německé dospělé populace na TMAO v plazmě vliv . Podobně byl v evropské multicentrické studii pozorován menší nárůst TMAO v plazmě po konzumaci červeného a zpracovaného masa .

V minulém století byla zdůrazňovanou funkcí TMAO stabilizace bílkovin proti různým stresovým faktorům prostředí, včetně vysokého hydrostatického tlaku . Bylo prokázáno, že TMAO je široce rozšířen v mořských živočiších , přičemž jeho koncentrace v tkáni se zvyšuje úměrně hloubce přirozeného prostředí ryb . Z toho vyplývá, že příjem ryb a mořských plodů má velký vliv na hladinu TMAO v lidském těle , což výrazně zvyšuje i koncentraci TMAO v plazmě . Proto se souvislost mezi plazmatickým TMAO a rizikem kardiovaskulárních onemocnění jeví jako paradox, protože více ryb ve stravě toto riziko snižuje .

Nejen úprava stravy může ovlivnit hladinu TMAO v plazmě. Vzhledem k vylučování TMAO močí , u pacientů s chronickým onemocněním ledvin selhává eliminace TMAO z těla, což způsobuje zvýšení jeho plazmatické koncentrace. Proto byla vyšší plazmatická koncentrace TMAO u lidí navržena jako marker poškození ledvin . Je třeba poznamenat, že kardiovaskulární onemocnění a onemocnění ledvin spolu úzce souvisejí a snížená funkce ledvin je silně spojena s morbiditou a mortalitou pacientů se srdečním selháním . Kromě toho je snížené vylučování TMAO močí spojeno s vysokým příjmem soli v potravě, což zvyšuje plazmatickou koncentraci TMAO .

Souvislost mezi TMAO a chronickým onemocněním může být nejednoznačná a může zahrnovat funkci ledvin , narušenou střevně-krvní bariéru nebo genotyp flavin obsahující monooxygenázy 3 . Zůstává tedy nejasné, zda je TMAO aterogenním faktorem odpovědným za rozvoj a progresi kardiovaskulárních onemocnění, nebo pouze markerem podtržené patologie .

Nežádoucí účinky

Karnitinové přípravky podávané perorálně mohou příležitostně způsobit pálení žáhy nebo dyspepsii . Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky spojené s podáváním LC při dávce 6 g/den po dobu 12 měsíců suplementace u pacientů s akutním předním infarktem myokardu , nebo při dávce 1,274 g/den (rozmezí 0,3-3 g/den) a délce podávání 348 dní (rozmezí 93-744 dní) u pacientů s jaterní cirhózou . Při shrnutí rizik spojených se suplementací LC Hathcock a Shao uvedli, že příjem do 2 g/den je při chronické suplementaci bezpečný.

Ačkoli optimální dávka suplementace LC u infarktu myokardu je 3 g/den z hlediska úmrtnosti ze všech příčin , i nižší příjem LC zvyšuje hladinu TMAO v plazmě nalačno , která je po 3 měsících suplementace desetkrát vyšší než kontrolní. Za zmínku stojí, že Bakalov et al. při analýze databáze podezření na nežádoucí účinky léků Evropské lékové agentury zaznamenali 143 případů týkajících se LC.

.