Norman Reedus blev født i Hollywood, Florida, som søn af Marianne og Norman Reedus. Han er af italiensk (fra sin farmor fra faderen), engelsk, skotsk og irsk afstamning.
Normans første film var i ‘Guillermo Del Toros’ gyserthriller Mimic (1997) fra 1997, hvor han spillede karakteren Jeremy. Han har også spillet roller i filmene “Floating”, Six Ways to Sunday (1997), Deuces Wild (2002), Blade II (2002), “Gossip”, 8MM (1999), American Gangster (2007), Hero Wanted (2008) og Moscow Chill. I 2005 havde han en birolle i Christian Alvart’s Antibodies (2005) som en tysk politimand. I 2008 medvirkede han i _Red Canyon_ og John Hillcoats Triple Nine og Robert Redfords The Conspirator
Norman er måske mest kendt for at spille rollen som Murphy MacManus i filmen The Boondock Saints (1999) over for Sean Patrick Flanery og Willem Dafoe. Han spillede også hovedrollen over for Flanery i efterfølgeren The Boondock Saints II: All Saints Day (2009) fra 2009.
I 2010 spiller han rollen som Daryl Dixon i tv-serien The Walking Dead (2010) fra AMC. Karakteren var oprindeligt ikke med i tegneserien af samme navn, men blev skabt specielt til Reedus efter hans audition til karakteren Merle Dixon. The Walking Dead-tegneserieskaber Robert Kirkman har udtalt, at han føler sig “absolut velsignet har beæret serien med sin tilstedeværelse, og den måde han er kommet ind og har overtaget den rolle og defineret Daryl Dixon. Meget af Normans portrættering af karakteren i den første sæson inspirerede alle forfatterne til at gøre det, vi gjorde med ham i anden sæson. Vi elsker at skrive ham og ender med at lave fede ting med ham.”