De nuværende resultater er blevet diskuteret i de seks separate afsnit, og for at få et bedre billede af LC-tilskud blev andre undersøgelser også diskuteret.
“Fat burner”
Det er blevet antaget, at LC-supplementering, ved at øge muskelcarnitinindholdet, optimerer fedtoxidation og dermed reducerer dets tilgængelighed til lagring . Ikke desto mindre er troen på, at carnitin er et slankemiddel, blevet negeret i midten af 90’erne . Direkte målinger af carnitin i skeletmuskulaturen viste ikke nogen forhøjelse af muskelcarnitinkoncentrationen efter 14 dages indtagelse af 4 g/dag , eller 6 g/dag LC-indtagelse . Disse resultater indebærer, at LC-tilskud ikke var i stand til at øge fedtoxidationen og forbedre træningsydelsen ved den foreslåede mekanisme. Mange originale undersøgelser, der er opsummeret i en senere gennemgang , viste faktisk, at LC-tilskud i op til 4 uger hverken øger fedtoxidationen eller forbedrer præstationen under langvarige øvelser.
Da LC-koncentrationen i skeletmuskulaturen er højere end i blodplasmaet, skal der ske en aktiv optagelse af carnitin. Stephens et al. bemærkede, at 5 h steady-state hypercarnitinæmi (~ 10-dobbelt forhøjelse af plasmacarnitin) induceret af intravenøs LC-infusion ikke påvirker skeletmuskulaturens TC-indhold. På den anden side forhøjer lignende intervention i kombination med kontrolleret hyperinsulinæmi (~ 150mIU/L) TC i skeletmuskulaturen med ~ 15% . Desuden resulterede højere seruminsulin, der opretholdes ved indtagelse af simple sukkerarter, i øget LC-retention hos raske mennesker, der fik tilskud af LC i 2 uger . På baggrund af disse resultater foreslog forfatterne, at oral indtagelse af LC, kombineret med CHO til aktivering af carnitintransport i musklerne, bør tage ~ 100 dage for at øge muskelcarnitinindholdet med ~ 10% . Denne antagelse er blevet bekræftet i senere undersøgelser . Disse omhyggeligt udførte undersøgelser viste klart, at en længerevarende procedure (i ≥12 uger) med daglig indtagelse af LC og CHO inducerede en stigning i skeletmusklernes TC-niveauer , hvilket påvirkede træningsmetabolismen, forbedrede præstationen og energiforbruget uden at ændre kropssammensætningen . Det manglende tab af kropsfedtlagre kan forklares ved den stigning på 18 % i kropsfedtmassen i forbindelse med CHO-tilskuddet alene, der blev konstateret i kontrolgruppen .
Den 12 ugers LC-tilskud på 2 g/dag uden CHO forhøjede dog kun muskel-TC hos vegetarer, men ikke hos altædere . Hverken træningsmetabolisme eller muskelmetabolitter blev ændret af øget TC hos vegetarer .
Skeletale muskelproteinbalanceregulering
Skeletale muskelmasse afhænger af hastighederne for proteinsyntese og nedbrydning. Forhøjet proteinsyntese og dæmpet proteolyse observeres under muskelhypertrofi. Begge disse processer reguleres hovedsageligt af signalvejen: insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1) – phosphoinositid-3-kinase (PI3K) – proteinkinase B (Akt) – mammalian target of rapamycin (mTOR). Aktivering af mTOR fører til fosforylering og aktivering af S6-kinaser (S6K’er) og hyperfosforylering af 4E-bindende proteiner (4E-BP’er), hvilket resulterer i en acceleration af proteinsyntesen. Samtidig phosphorylerer Akt og inaktiverer forkhead box O (FoxO) og hæmmer derved de ansvarlige for proteolyse ubiquitinligaser: muskelspecifik RING finger-1 (MuRF-1) og muskelatrofi F-box protein (atrogin-1), (for gennemgang se ).
Sammenhængen mellem LC-tilskud og regulering af metaboliske veje involveret i muskelproteinbalancen er blevet vist i flere dyreforsøg (Fig. 2) . Fire ugers LC-tilskud hos rotter øgede plasma IGF-1-koncentrationen . Forhøjet cirkulerende IGF-1 førte til en aktivering af IGF-1-PI3K-Akt-signalvejen, hvilket forårsagede øget mTOR-fosforylering og højere phospho-FoxO/total FoxO-forhold i skeletmuskulaturen hos LC-tilskudte rotter . FoxO-inaktivering dæmpede MURF-1-ekspressionen i quadriceps femoris-musklen hos rotter med tilskud (sammenlignet med kontrol) . Desuden undertrykker LC administreret i 2 uger atrogin-1 messenger RNA (mRNA) niveau i suspenderede rotternes baglår , og kun 7 dages LC-administration nedregulerer MuRF-1 og atrogin-1 mRNA’er reducerer muskelsvind i en rottemodel af kræftcachexia . Alle disse resultater kan tilsammen antyde, at LC-tilskud beskytter musklerne mod atrofi, især under patofysiologiske forhold.
Sammenhæng mellem LC-tilskud og regulering af metaboliske veje, der er involveret i muskelproteinbalancen. L-carnitin (LC); insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1); phosphoinositid-3-kinase (PI3K); proteinkinase B (Akt); mammalian target of rapamycin (mTOR); forkhead box O (FoxO); muskelspecifik RING finger-1 (MuRF-1); muskelatrofi F-box (atrogin-1); forøgelse (
); fald (
); aktivering (
); inaktivering (
)
I virkeligheden inducerede administration af acetyl-L-carnitin 3 g/dag i 5 måneder hos HIV-seropositive patienter en ti-dobbelt stigning i serum IGF-1-koncentrationen . Omvendt havde hverken 3 ugers LC-tilskud hos raske, rekreativt vægttrænede mænd , eller 24 ugers LC-tilskud hos ældre kvinder ingen indflydelse på den cirkulerende koncentration af IGF-1-niveauet. Forskellige virkninger kan skyldes forskellige IGF-1-niveauer; signifikant lavere hos de HIV-seropositive patienter end hos raske personer . Desuden ændrede 8 ugers LC-tilskud hos raske ældre personer ikke det samlede og fosforylerede mTOR-, S6K- og 4E-BP-proteinniveau i vastus lateralis-musklen . Det skal understreges, at rotte-skeletmuskel-TC stiger med ~ 50-70 % efter 4 ugers tilskud af LC , mens en tilsvarende stigning aldrig er blevet observeret i humane undersøgelser, selv efter 24 ugers tilskud .
Kropssammensætning
Disse resultater tyder samlet set på, at langvarig LC-supplementering kan påvirke kropssammensætningen under specifikke forhold.
Fedme
En nylig meta-analyse, opsummerede undersøgelser fokuseret på LC-supplementering i længere tid (median 3 måneder) . De samlede resultater viste en signifikant reduktion i vægt efter LC-tilskud, men analysen af undergrupper afslørede ingen signifikant effekt af LC på kropsvægten hos personer med et body mass index (BMI) under 25 kg/m2. Derfor foreslog forfatterne, at LC-supplementering kan være effektiv hos overvægtige og fede personer. Overraskende nok viste intervention længere end 24 uger ingen signifikant effekt på BMI .
Træning
Det er blevet antaget, at en kombination af LC-supplementering med øget energiforbrug kan påvirke kropssammensætningen positivt. Men enten med aerob eller modstandstræning har LC-supplementering ikke opnået et vellykket slutpunkt. Seks ugers udholdenhedstræning (fem gange om ugen, 40 min på et cykelergometer ved 60 % maksimal iltoptagelse) sammen med LC-tilskud (4 g/dag) inducerer ikke en positiv effekt på fedtstofskiftet hos raske mandlige forsøgspersoner (% kropsfedt 17,9 ± 2,3 i begyndelsen af undersøgelsen) . Tilsvarende er der rapporteret om manglende LC-effekt hos overvægtige kvinder . Otte ugers tilskud (2 g/dag) kombineret med aerob træning (3 gange om ugen) havde ingen signifikante virkninger på kropsvægt, BMI og dagligt kostindtag hos overvægtige kvinder .
I den nylige undersøgelse er LC-tilskud 2 g/dag blevet anvendt i kombination med et modstandstræningsprogram (4 dage/uge) til raske mænd (aldersgruppe 18-40 år) i 9 uger . Kropssammensætning, bestemt ved dual energy X-ray absorptiometry, viste ingen signifikant effekt i fedtmasse og fedtfri masse som følge af tilskuddet. Desuden havde LC-administrationen ingen indflydelse på resultaterne i bænkpres. Antallet af gentagelser i benpres og løftemængden i benpres tredje sæt steg i LC-gruppen sammenlignet med placebogruppen . Forskellig LC-effekt i lemmerne kan være forbundet med de højere glykogenolysehastigheder under armtræning ved samme relative intensitet som bentræning .
Sarkopeni
Aldre mennesker har en accelereret proteinkatabolisme, hvilket er forbundet med muskelsvind . LC kunne øge mængden af proteinretention ved hæmning af den proteolytiske vej . Seks måneders LC-supplementering øgede den fedtfri masse og reducerede den samlede kropsfedtmasse hos centenarians . En sådan effekt blev ikke observeret hos ældre kvinder (aldersgruppe 65-70 år) efter en tilsvarende tilskudsperiode . Effektiviteten af LC-tilskuddet kan skyldes den aldersvise fordeling af sarkopeni. Prævalensen af sarkopeni steg stejlt med alderen og nåede op på 31,6 % hos kvinder og 17,4 % hos mænd over 80 år . Hos personer under 70 år blev der konstateret præ-sarkopeni, men ikke sarkopeni-symptomer .
Oxidativ ubalance og muskelømhed
Muskelskader kan opstå under træning, især excentrisk træning. Ved udrensning af beskadiget væv hjælper frie radikaler produceret af neutrofile. Derfor frigives neutrofiler blandt andre reaktioner på træning i kredsløbet. Mens neutrofil-afledte reaktive oxygenarter (ROS) spiller en vigtig rolle i nedbrydningen af beskadigede fragmenter af muskelvævet, kan ROS produceret i overskud også bidrage til oxidativ stress (for gennemgang se .
Baseret på den antagelse, at LC kan give cellemembraner beskyttelse mod oxidativ stress , er det blevet antaget, at LC-tilskud ville afbøde træningsinducerede muskelskader og forbedre restitutionen efter træning. Da plasma LC stiger efter 2 ugers tilskud , kan korte protokoller med tilskud anses for at være effektive til at dæmpe muskelømhed efter træning. Resultaterne viste, at 3 ugers tilskud af LC i en mængde på 2-3 g/dag effektivt lindrede smerter . Det er blevet vist ved hjælp af magnetisk resonansbilledteknik, at muskelømhed efter anstrengende træning blev reduceret ved tilskud af LC . Denne effekt blev ledsaget af en betydelig reduktion i frigivne cytosoliske proteiner såsom myoglobin og kreatinkinase samt en dæmpning af plasma-markøren for oxidativt stress – malondialdehyd . Endvidere viste 9 ugers LC-tilskud sammen med modstandstræning en signifikant stigning i cirkulerende total antioxidantkapacitet og glutathionperoxidaseaktivitet samt et fald i malondialdehydkoncentrationen .
Risici ved TMAO
I 1984 viste Rebouche et al. , at rotter, der oralt fik radioaktivt mærket LC, metaboliserede det til γ-butyrobetain (op til 31% af den indgivne dosis, primært til stede i fæces) og TMAO (op til 23% af den indgivne dosis, primært til stede i urinen). Disse metabolitter blev derimod ikke dannet af de rotter, der fik isotopen intravenøst, og kimfrie rotter, der fik sporstoffet oralt, hvilket tyder på, at oralt indtaget LC til dels nedbrydes af tarmens mikroorganismer . Lignende observationer blev bemærket i senere undersøgelser på mennesker , hvor toppen af TMAO i serum blev observeret inden for få timer efter oral indgivelse af sporstoffet . Langvarig LC-behandling forhøjer fastende plasma TMAO . Tre måneders oral tilskud af LC hos raske ældre kvinder medførte en ti-dobbelt forøgelse af fastende plasma-TMAO, og dette niveau forblev forhøjet i yderligere tre måneders tilskud . Fire måneder efter ophør af LC-tilskud nåede plasma-TMAO en koncentration fra før tilskuddet, som var stabil i de følgende 8 måneder .
I 2011 foreslog Wang et al. TMAO som en pro-atherogen faktor. Da diæter med højt indhold af rødt kød har været stærkt relateret til hjertesygdomme og dødelighed , er LC blevet foreslået som det næringsstof fra rødt kød, der er ansvarlig for fremme af åreforkalkning . Som en potentiel forbindelse mellem forbruget af rødt kød og den stigende risiko for hjerte-kar-sygdomme er TMAO blevet angivet . Talrige senere undersøgelser har vist, at der er en sammenhæng mellem øgede TMAO-niveauer i plasma og en højere risiko for hjerte-kar-hændelser . De seneste metaanalyser viste, at hos patienter med højt TMAO-plasmaniveau var forekomsten af større negative kardiovaskulære hændelser signifikant højere sammenlignet med patienter med lavt TMAO-niveau , og at dødeligheden af alle årsager steg med 7,6 % pr. 10 μmol/L stigning i TMAO .
Da rødt kød er særlig rig på LC , viste kostintervention hos raske voksne en signifikant stigning i plasma- og urin-TMAO-niveauerne efter 4 uger med en kost beriget med rødt kød. Stigningen af plasma TMAO var i gennemsnit tre gange større end ved hvidt kød og ikke-kød diæt . Omvendt havde det sædvanlige forbrug af rødt, forarbejdet eller hvidt kød ingen indflydelse på plasma-TMAO i den tyske voksne befolkning . Tilsvarende blev der observeret en mindre stigning i plasma-TMAO efter indtagelse af rødt kød og forarbejdet kød i en europæisk multicenterundersøgelse .
I det foregående århundrede var den understregede funktion af TMAO stabiliseringen af proteiner mod forskellige miljømæssige stressfaktorer, herunder højt hydrostatisk tryk . TMAO blev vist som vidt udbredt i havdyr , med koncentrationen i vævet stigende proportionalt med dybden af fiskenes naturlige miljø . Følgelig har indtagelse af fisk og skaldyr en stor indvirkning på TMAO-niveauet i menneskekroppen og øger også plasmakoncentrationen af TMAO betydeligt . Derfor synes forbindelsen mellem plasma-TMAO og risikoen for hjerte-kar-sygdomme at være et paradoks, da mere fisk i kosten reducerer denne risiko.
Det er ikke kun kostændringer, der kan påvirke TMAO-plasmaniveauerne. På grund af TMAO-udskillelse i urinen , hos patienter med kronisk nyresygdom svigter TMAO-eliminationen fra kroppen, hvilket forårsager forhøjelse af dets plasmakoncentration . Derfor blev højere plasma-TMAO hos mennesker foreslået som en markør for nyreskader . Det er værd at bemærke, at hjerte-kar-sygdomme og nyresygdomme er tæt forbundet med hinanden, og nedsat nyrefunktion er stærkt forbundet med sygelighed og dødelighed hos patienter med hjertesvigt . Desuden er nedsat TMAO-urinudskillelse forbundet med højt saltindtag i kosten, hvilket øger plasma TMAO-koncentrationen .
Sammenhængen mellem TMAO og kronisk sygdom kan være tvetydig og involverer nyrefunktion , forstyrret tarm-blodbarriere , eller flavin-holdig monooxygenase 3 genotype . Det er således fortsat uklart, om TMAO er en aterogen faktor, der er ansvarlig for udvikling og progression af kardiovaskulær sygdom, eller blot en markør for en understreget patologi .
Bivirkninger
Carnitinpræparater, der indgives oralt, kan lejlighedsvis forårsage hjertebanken eller dyspepsi . Der blev ikke registreret nogen bivirkninger i forbindelse med LC-administration ved en dosis på 6 g/dag i 12 måneders tilskud hos patienter med akut forreste myokardieinfarkt , eller ved en dosis på 1,274 g/dag (interval 0,3-3 g/dag) og varighed 348 dage (interval 93-744 dage) hos patienter med levercirrhose . Opsummering af risikoen forbundet med LC-supplementering Hathcock og Shao angav, at indtag op til 2 g / dag er sikkert for kronisk tilskud.
Men selv om den optimale dosis af LC-supplementering til myokardieinfarkt er 3 g / dag med hensyn til dødelighed af alle årsager , forhøjer selv lavere LC-indtag fastende plasma TMAO , som er ti gange højere end kontrol efter 3 måneders tilskud. Det er værd at nævne, at Bakalov et al. ved at analysere Det Europæiske Lægemiddelagenturs database over formodede bivirkninger ved lægemidler bemærkede 143 tilfælde vedrørende LC.