The bright and the dark sides of L-carnitine supplementation: a systematic review

De huidige bevindingen zijn in de zes afzonderlijke paragrafen besproken, en voor een beter beeld van LC-suppletie zijn ook andere studies betwist.

“Vetverbrander”

Aangenomen werd dat LC-supplementatie, door het carnitinegehalte in de spieren te verhogen, de vetoxidatie optimaliseert en bijgevolg de beschikbaarheid voor opslag vermindert . Toch is de overtuiging dat carnitine een afslankmiddel is midden jaren 90 ontkracht . Directe metingen van carnitine in de skeletspieren lieten geen verhoging van de spiercarnitineconcentratie zien na 14 dagen van 4 g/dag , of 6 g/dag LC inname. Deze bevindingen impliceerden dat LC-supplementen niet in staat waren om de vetoxidatie te verhogen en de trainingsprestaties te verbeteren volgens het voorgestelde mechanisme. Vele oorspronkelijke onderzoeken, samengevat in een later overzicht, gaven aan dat LC-suppletie tot 4 weken lang noch de vetoxidatie verhoogt noch de prestaties tijdens langdurige oefeningen verbetert.

Aangezien de LC-concentratie in de skeletspieren hoger is dan die in het bloedplasma, moet er een actieve opname van carnitine plaatsvinden. Stephens e.a. stelden vast dat 5-uurs steady-state hypercarnitinemie (~ 10-voudige verhoging van plasma carnitine), geïnduceerd door intraveneuze LC infusie, geen effect heeft op het TC gehalte in de skeletspieren. Aan de andere kant verhoogt een vergelijkbare interventie in combinatie met gecontroleerde hyperinsulinemie (~ 150 mIU/L) het TC in de skeletspieren met ~ 15%. Bovendien resulteerde een hoger serum insuline, in stand gehouden door de consumptie van eenvoudige suikers, in een verhoogde LC retentie bij gezonde menselijke proefpersonen die gedurende 2 weken LC toegediend kregen. Op basis van deze resultaten suggereerden de auteurs dat orale inname van LC, gecombineerd met CHO voor activering carnitine transport in de spieren, ~ 100 dagen zou moeten duren om het spier carnitine gehalte met ~ 10% te verhogen . Deze veronderstelling is in latere studies bevestigd . Deze zorgvuldig uitgevoerde studies toonden duidelijk aan dat een langdurige procedure (voor ≥12 weken) van een dagelijkse inname van LC en CHO een verhoging van de TC niveaus in de skeletspieren teweegbracht, die het inspanningsmetabolisme beïnvloedde en de prestaties en het energieverbruik verbeterde, zonder de lichaamssamenstelling te veranderen. Het gebrek aan verlies van lichaamsvetreserves kan verklaard worden door de 18% toename in lichaamsvetmassa geassocieerd met CHO-suppletie alleen, waargenomen in de controlegroep. 12 weken van LC-suppletie 2 g/dag toegepast zonder CHO, verhoogde spier TC alleen in vegetariërs, maar niet in omnivoren. Noch het inspanningsmetabolisme, noch de spiermetabolieten werden gewijzigd door de verhoogde TC bij vegetariërs.

Regulatie van de eiwitbalans in de skeletspieren

De spiermassa in de skeletspieren hangt af van de snelheid van eiwitsynthese en -afbraak. Een verhoogde eiwitsynthese en een verminderde proteolyse worden waargenomen tijdens spierhypertrofie. Beide processen worden voornamelijk gereguleerd door de signaalroute: insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1) – fosfoinositide-3-kinase (PI3K) – proteïne kinase B (Akt) – mammalian target of rapamycin (mTOR). De activering van mTOR leidt tot fosforylering en activering van S6-kinasen (S6K’s) en hyperfosforylering van 4E-bindende proteïnen (4E-BP’s), hetgeen resulteert in een versnelling van de proteïnesynthese. Tegelijkertijd fosforyleert en inactiveert Akt forkhead box O (FoxO), waardoor de voor proteolyse verantwoordelijke ubiquitineligasen worden geremd: spier-specifieke RING finger-1 (MuRF-1) en spieratrofie F-box proteïne (atrogin-1), (voor bespreking zie ).

Het verband tussen LC-supplementatie en de regulering van metabolische routes die betrokken zijn bij de spiereiwitbalans, is aangetoond in verschillende dierstudies (Fig. 2) . Vier weken LC-supplementatie bij ratten verhoogde de plasma IGF-1 concentratie. Verhoogde circulerende IGF-1 leidde tot een activering van de IGF-1-PI3K-Akt signaalroute, die verhoogde mTOR fosforylering en hogere fosfo-FoxO/totale FoxO ratio in de skeletspieren van LC gesupplementeerde ratten tot gevolg had. FoxO inactivatie verminderde MURF-1 expressie in de quadriceps femoris spier van de ratten (vergeleken met controle). Bovendien, LC toegediend gedurende 2 weken onderdrukt atrogin-1 boodschapper RNA (mRNA) niveau in geschorst ratten achterste ledemaat , en slechts 7 dagen van LC toediening downreguleert MuRF-1 en atrogin-1 mRNAs vermindering van spieruitputting in een rat model van kanker cachexie . Al deze bevindingen samen zouden kunnen suggereren dat LC supplementatie de spieren beschermt tegen atrofie, vooral in pathofysiologische omstandigheden.

In feite leidde toediening van acetyl-L-carnitine 3 g/dag gedurende 5 maanden bij HIV-seropositieve patiënten tot een tienvoudige toename van de serum IGF-1-concentratie. Daarentegen had noch 3 weken LC-suppletie bij gezonde, recreatief getrainde mannen, noch 24 weken LC-suppletie bij bejaarde vrouwen geen effect op de concentratie van het circulerende IGF-1-niveau. De verschillende effecten zouden te wijten kunnen zijn aan verschillende IGF-1 niveaus; significant lager bij de HIV-seropositieve patiënten dan bij gezonde proefpersonen. Bovendien veranderde 8 weken LC-supplementatie bij gezonde oudere proefpersonen het totale en gefosforyleerde mTOR-, S6K- en 4E-BP-eiwitniveau van de vastus lateralis-spier niet. Het moet worden benadrukt dat ratten skeletspier TC toeneemt ~ 50-70% na 4 weken van LC suppletie , terwijl een vergelijkbare stijging nooit is waargenomen in menselijke studies, zelfs niet na 24 weken van suppletie .

Lichaamssamenstelling

Deze bevindingen suggereren dat langdurige LC supplementatie de lichaamssamenstelling in specifieke omstandigheden zou kunnen beïnvloeden.

Obesitas

Een recente meta-analyse, vatte studies samen die zich richtten op LC supplementatie voor een langere tijd (mediaan 3 maanden). De gepoolde resultaten toonden een significante gewichtsvermindering aan na LC supplementatie, maar de subgroepanalyse toonde geen significant effect van LC op het lichaamsgewicht bij personen met een body mass index (BMI) lager dan 25 kg/m2. Daarom suggereerden de auteurs dat LC supplementatie effectief kan zijn bij zwaarlijvige personen en personen met overgewicht. Verrassend genoeg vertoonde een interventie langer dan 24 weken geen significant effect op de BMI.

Training

Aangenomen werd dat een combinatie van LC-suppletie met een verhoogd energieverbruik de lichaamssamenstelling positief zou kunnen beïnvloeden. Met aerobe of weerstandstraining heeft LC-suppletie echter geen succesvol eindpunt bereikt. Zes weken duurtraining (vijf keer per week, 40 min op een fietsergometer bij 60% maximale zuurstofopname) in combinatie met LC-suppletie (4 g/dag) heeft geen positief effect op het vetmetabolisme bij gezonde mannelijke proefpersonen (% lichaamsvet 17,9 ± 2,3 aan het begin van de studie) . Ook bij zwaarlijvige vrouwen is een gebrek aan LC-effect gerapporteerd. Acht weken supplementatie (2 g/dag) in combinatie met aërobe training (3 sessies per week) had geen significant effect op lichaamsgewicht, BMI en dagelijkse voedselinname bij zwaarlijvige vrouwen.

In de recente studie is LC-supplementatie van 2 g/dag toegepast in combinatie met een weerstandstrainingsprogramma (4 dagen/week) bij gezonde mannen (leeftijdsgroep 18-40 jaar), gedurende 9 weken. De lichaamssamenstelling, bepaald met behulp van röntgenabsorptiemeting met dubbele energiebron, gaf geen significant effect te zien op de vetmassa en de vetvrije massa als gevolg van de supplementatie. Bovendien had de toediening van LC geen invloed op de resultaten bij het bankdrukken. Het aantal beenpersherhalingen en het hefvolume van de derde set beenpersen namen toe in de LC-groep vergeleken met de placebogroep. Een verschillend LC effect in de ledematen kan in verband worden gebracht met de hogere glycogenolyse tijdens armtraining bij dezelfde relatieve intensiteit als beentraining.

Sarcopenie

Bij oudere mensen treedt een versneld eiwitkatabolisme op, wat gepaard gaat met spieratrofie. LC zou de hoeveelheid eiwitretentie kunnen verhogen door remming van de proteolytische route. Zes maanden LC supplementatie verhoogde de vetvrije massa en verminderde de totale lichaamsvetmassa bij honderdjarigen. Een dergelijk effect werd niet waargenomen bij oudere vrouwen (leeftijdscategorie 65-70 jaar) na een vergelijkbare periode van supplementatie. De doeltreffendheid van LC-suppletie kan het gevolg zijn van de leeftijdsgewijze verdeling van sarcopenie. De prevalentie van sarcopenie neemt sterk toe met de leeftijd en bereikt 31,6% bij vrouwen en 17,4% bij mannen ouder dan 80 jaar. Bij personen jonger dan 70 jaar werden symptomen van presarcopenie, maar niet van sarcopenie waargenomen.

Oxidatieve onbalans en spierpijn

Spierbeschadiging kan optreden tijdens inspanning, vooral excentrische inspanning. Bij het opruimen van beschadigde weefsels helpen vrije radicalen die door neutrofielen worden geproduceerd. Daarom worden, naast andere reacties op inspanning, neutrofielen in de circulatie vrijgelaten. Hoewel door neutrofielen geproduceerde reactieve zuurstofspecies (ROS) een belangrijke rol spelen bij het afbreken van beschadigde spierweefselfragmenten, kunnen te veel geproduceerde ROS ook bijdragen aan oxidatieve stress (zie voor een overzicht

Op basis van de veronderstelling dat LC de celmembranen kan beschermen tegen oxidatieve stress, werd verondersteld dat LC-supplementatie de door inspanning veroorzaakte spierschade zou verminderen en het herstel na de inspanning zou verbeteren. Aangezien plasma LC na 2 weken supplementatie stijgt, kunnen korte supplementatieprotocollen beschouwd worden als doeltreffend in het verminderen van spierpijn na de training. Uit de bevindingen bleek dat 3 weken supplementatie met LC, in een hoeveelheid van 2-3 g/dag, de pijn effectief verminderde. Met behulp van magnetische resonantie beeldvormingstechnieken werd aangetoond dat spierverstoring na een zware inspanning werd verminderd door LC-supplementatie . Dit effect ging gepaard met een significante vermindering van vrijgekomen cytosolische eiwitten, zoals myoglobine en creatinekinase, en met een vermindering van de plasmamarker van oxidatieve stress – malondialdehyde. Bovendien, 9 weken van LC-suppletie in combinatie met weerstandstraining onthulde een significante toename van de circulerende totale antioxidant capaciteit en glutathion peroxidase activiteit en daling van de malondialdehyde concentratie .

Risico’s van TMAO

In 1984 toonden Rebouche et al. aan dat ratten, die oraal radiogelabeld LC toegediend kregen, dit metaboliseerden tot γ-butyrobetaine (tot 31% van de toegediende dosis, primair aanwezig in de feces) en TMAO (tot 23% van de toegediende dosis, primair aanwezig in de urine). Deze metabolieten werden daarentegen niet geproduceerd door de ratten die de isotoop intraveneus toegediend kregen en de kiemvrije ratten die de tracer oraal toegediend kregen, hetgeen suggereert dat oraal ingenomen LC gedeeltelijk wordt afgebroken door de micro-organismen in de darm. Vergelijkbare waarnemingen werden gedaan in latere studies bij mensen, waarbij de piek van serum TMAO werd waargenomen binnen enkele uren na orale toediening van de tracer. Langdurige LC behandeling verhoogt nuchter plasma TMAO . Drie maanden orale toediening van LC bij gezonde oudere vrouwen veroorzaakte een tienvoudige verhoging van nuchtere plasma TMAO, en dit niveau bleef verhoogd gedurende de volgende drie maanden van toediening. Vier maanden na het staken van de LC-suppletie bereikte het plasma TMAO een concentratie van voor de suppletie, die gedurende de volgende 8 maanden stabiel bleef.

In 2011 stelden Wang et al. TMAO voor als een pro-atherogene factor. Aangezien diëten met veel rood vlees sterk gerelateerd zijn aan hartaandoeningen en mortaliteit , is LC voorgesteld als de voedingsstof in rood vlees die verantwoordelijk is voor de bevordering van atherosclerose . Als mogelijk verband tussen de consumptie van rood vlees en het toenemende risico van hart- en vaatziekten werd TMAO genoemd . Talrijke latere studies hebben de associatie aangetoond tussen verhoogde plasma TMAO niveaus en een hoger risico op cardiovasculaire gebeurtenissen . De recente meta-analyses gaven aan dat bij patiënten met een hoog TMAO plasmaniveau, de incidentie van belangrijke ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen significant hoger was in vergelijking met patiënten met een laag TMAO niveau , en dat de all-cause mortaliteit toenam met 7,6% per elke 10 μmol/L toename van TMAO .

Omdat rood vlees bijzonder rijk is aan LC , gaf een dieetinterventie bij gezonde volwassenen een significante toename aan van plasma en urine TMAO niveaus na 4 weken van het met rood vlees verrijkte dieet . De stijging van plasma TMAO was gemiddeld drie-voudig in vergelijking met wit vlees en niet-vlees diëten . Omgekeerd had de gebruikelijke consumptie van rood, verwerkt of wit vlees geen effect op het plasma TMAO in de Duitse volwassen bevolking. Evenzo werd een kleine toename van plasma TMAO waargenomen na consumptie van rood vlees en verwerkt vlees in een Europees multi-center onderzoek.

In de vorige eeuw was de onderstreepte functie van TMAO de stabilisatie van eiwitten tegen verschillende omgevingsstressfactoren, waaronder hoge hydrostatische druk . TMAO werd aangetoond als wijd verspreid in zeedieren , met concentratie in het weefsel toenemend evenredig met de diepte van de vissen natuurlijke omgeving . Bijgevolg heeft de inname van vis en zeevruchten een grote invloed op het TMAO niveau in het menselijk lichaam , waardoor ook de plasma TMAO concentratie aanzienlijk toeneemt . Daarom lijkt het verband tussen plasma TMAO en het risico van hart- en vaatziekten een paradox, aangezien meer vis in het dieet dit risico vermindert.

Niet alleen wijziging van het dieet kan het plasmaniveau van TMAO beïnvloeden. Als gevolg van TMAO uitscheiding in de urine , in chronische nierpatiënten, TMAO eliminatie uit het lichaam faalt, waardoor verhoging van de plasmaconcentratie . Daarom werd een hogere plasma TMAO bij mensen gesuggereerd als een marker van nierschade. Het is vermeldenswaard dat hart- en vaatziekten en nierziekten nauw met elkaar verbonden zijn en dat een verminderde nierfunctie sterk geassocieerd is met morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met hartfalen . Bovendien wordt een verminderde TMAO-urine-uitscheiding geassocieerd met een hoge zoutinname via de voeding, waardoor de plasma TMAO-concentratie toeneemt.

De relatie tussen TMAO en chronische ziekte kan dubbelzinnig zijn, waarbij de nierfunctie, een verstoorde darm-bloedbarrière of het genotype van het flavine-bevattende monooxygenase 3 een rol speelt. Dus, of TMAO een atherogene factor is die verantwoordelijk is voor de ontwikkeling en progressie van hart- en vaatziekten, of gewoon een marker van een onderlijnde pathologie, blijft onduidelijk .

Bijwerkingen

Carnitinepreparaten die oraal worden toegediend kunnen soms hartkloppingen of dyspepsie veroorzaken. Er werden geen bijwerkingen in verband gebracht met LC-toediening bij een dosis van 6 g/dag gedurende 12 maanden suppletie bij patiënten met een acuut voorste myocardinfarct , of bij een dosis van 1,274 g/dag (range 0,3-3 g/dag) en een duur van 348 dagen (range 93-744 dagen) bij patiënten met levercirrose . Samenvattend het risico geassocieerd met LC-suppletie Hathcock en Shao aangegeven dat inname tot 2 g / dag veilig zijn voor chronische suppletie.

Hoewel de optimale dosis van LC-suppletie voor myocardinfarct is 3 g / dag in termen van all-cause mortaliteit , zelfs een lagere LC-inname verhoogt nuchtere plasma TMAO , die tien keer hoger is dan de controle na 3 maanden van suppletie . Het is vermeldenswaard dat Bakalov et al. die de database van het Europees Geneesmiddelenbureau van vermoedelijke bijwerkingen van geneesmiddelen analyseerden, 143 gevallen met betrekking tot LC ontdekten