Kurz vor seiner Abreise nach Paris wurde Peters nach einer Anti-Vietnam-Kriegsdemonstration verhaftet, weil er sich der Polizei in den Weg gestellt hatte, wurde aber wieder freigelassen. Er sagte später über diese Erfahrung: „
1971 ermöglichte ihm sein älterer Bruder, als Kostümbildner für eine Produktion des Musicals Hair in Paris zu arbeiten, in dem Peters später die Hauptrolle spielte. Während dieser Zeit erhielt Peters einen Brief vom FBI, in dem er der Wehrdienstverweigerung beschuldigt wurde. Als er nach New Jersey fuhr, um diese Anschuldigung anzufechten, sagte er: „Wenn der Feind nach Amerika kommt, werde ich da sein, aber ich kenne die Vietnamesen nicht. Wenn Sie mich in die Armee stecken, gehe ich nicht dorthin.“
1973 zog Peters nach London und änderte seinen Namen in Clarke Peters, da Equity bereits einige Namensvettern hatte. In London gründete er eine Soul-Band, The Majestics, und wirkte als Background-Sänger bei Hits wie „Love and Affection“ von Joan Armatrading, „Boogie Nights“ von Heatwave und einigen Songs von David Essex mit. Die Musik war jedoch nicht Peters‘ Hauptziel, und er zog es vor, am Theater zu arbeiten.
Seine ersten Rollen im West End Theater, die er mit Hilfe seines Freundes Ned Sherrin erhielt, waren I Gotta Shoe (1976) und Bubbling Brown Sugar (1977). Zu seinen weiteren West End-Rollen gehören Blues in the Night, Porgy and Bess, The Witches of Eastwick, Chicago und Chess. Peters spielte die Hauptrolle in dem Sean-Connery-Raumwestern Outland (1981) als der verräterische Sgt. Ballard, und er spielte eine fast wortlose Rolle als Anderson, ein bösartiger Zuhälter in Neil Jordans Mona Lisa (1986).
Nachdem er mehrere Revuen mit Sherrin geschrieben hatte, schrieb Peters 1990 die Revue Five Guys Named Moe, die eine Tony Award-Nominierung für das beste Buch eines Musicals erhielt. Es folgte Unforgettable, ein Musical über Nat King Cole, das vernichtende Kritiken erhielt. Er spielte auch die Hauptrolle in der britischen Produktion von Five Guys Named Moe aus dem Jahr 2010.
Als Bühnenschauspieler ist Peters auch am Broadway aufgetreten. Für seine Darstellung in The Iceman Cometh (1999) wurde er mit dem Theatre World Award ausgezeichnet, und in den Jahren 2000 und 2003 spielte er den zwielichtigen Anwalt Billy Flynn in der Wiederaufnahme von Chicago. Im regionalen Theater war er in Driving Miss Daisy, The Wiz, Bubbling Brown Sugar, Ma Rainey’s Black Bottom, Carmen Jones und The Amen Corner zu sehen. Im September 2011 stand Peters in einer Inszenierung von Shakespeares Othello am Sheffield Crucible Theatre auf der Bühne und spielte die Titelrolle an der Seite seines Wire-Kollegen Dominic West, der Jago spielte. Beim New Yorker Shakespeare in the Park Festival 2014 spielte er Gloucester in King Lear.
Peters ist den Fernsehzuschauern als Detective Lester Freamon in der HBO-Serie The Wire bekannt. Peters spielte auch die Hauptrolle in der HBO-Miniserie The Corner, in der er den drogenabhängigen Fat Curt darstellte, sowie in der FX-Serie Damages als Dave Pell. Sowohl „The Wire“ als auch „The Corner“ wurden von dem Schriftsteller und ehemaligen Journalisten der Baltimore Sun David Simon entwickelt. Peters spielt außerdem in Simons HBO-Serie Treme die Rolle des Mardi-Gras-Indianerhäuptlings Albert Lambreaux. Peters spielte in zwei Episoden der US-amerikanischen Zeitreise-/Detektivserie Life On Mars (2008) die Rolle des NYPD-Captain Fletcher Bellow.
Er trat auch in der britischen Serie Holby City auf, als Derek Newman, der Vater der Krankenschwester Donna Jackson. Er sprach eine Rolle in der animierten Doctor Who-Episode Dreamland und in der In Plain Sight-Episode „Duplicate Bridge“ als ein Mann im Zeugenschutzprogramm namens Norman Baker/Norman Danzer. Im Jahr 2010 las Peters für BBC 7 Rita Hayworth und Shawshank Redemption. Im selben Jahr hatte er auch einen Gastauftritt als Professor Mark Ramsay in der Pilotfolge der USA Network TV-Serie Covert Affairs. Seit 2012 hat Clarke Peters eine wiederkehrende Rolle als Alonzo D. Quinn in der CBS-Fernsehserie Person of Interest.
Peters‘ Filmrollen umfassen Mona Lisa (1986), Notting Hill (1999), K-PAX (2001), Freedomland (2006), Marley & Me (2008), Endgame (2009; in dem er Nelson Mandela spielte), Nativity! (2009), den Spike-Lee-Film Red Hook Summer (2012; darin spielte er Bischof Enoch) und Three Billboards Outside Ebbing, Missouri (2017).
Peters sprach die Hörbuchversion von Michael Chabons Roman Telegraph Avenue, der im September 2012 bei HarperAudio erschien.