Warnhinweise
Anaphylaktische Reaktionen, Kreuzüberempfindlichkeit mit anderen Alkylierungsmitteln
Anaphylaktische Reaktionen, einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, wurden im Zusammenhang mit Cyclophosphamid berichtet.
Eine mögliche Kreuzsensitivität mit anderen Alkylierungsmitteln wurde berichtet.
Myelosuppression, Immunsuppression, Infektionen
Die Behandlung mit Cyclophosphamid kann eine Myelosuppression und eine signifikante Unterdrückung der Immunantwort verursachen.
Die Cyclophosphamid-induzierte Myelosuppression kann Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (verbunden mit einem höheren Risiko für Blutungen) und Anämie verursachen.
Schwere Immunsuppression hat zu schweren, manchmal tödlichen Infektionen geführt. Es wurde auch über Sepsis und septischen Schock berichtet. Zu den Infektionen, über die im Zusammenhang mit Cyclophosphamid berichtet wurde, gehören Lungenentzündungen sowie andere bakterielle, pilzartige, virale, protozoische und parasitäre Infektionen.
Latente Infektionen können reaktiviert werden. Reaktivierung wurde für verschiedene bakterielle, pilzartige, virale, protozoische und parasitäre Infektionen berichtet.
Infektionen müssen angemessen behandelt werden.
Eine antimikrobielle Prophylaxe kann in bestimmten Fällen von Neutropenie nach Ermessen des behandelnden Arztes angezeigt sein.
Bei neutropenischem Fieber müssen Antibiotika und/oder Antimykotika gegeben werden.
Cyclophosphamid sollte, wenn überhaupt, nur mit Vorsicht bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion und bei Patienten mit schwerer Immunsuppression angewendet werden.
Wenn nicht unbedingt erforderlich, sollte Cyclophosphamid nicht an Patienten mit einer Leukozytenzahl unter 2.500 Zellen/Mikroliter (Zellen/mm3) und/oder einer Thrombozytenzahl unter 50.000 Zellen/Mikroliter (Zellen/mm3) verabreicht werden.
Bei Patienten, die eine schwere Infektion haben oder entwickeln, ist eine Behandlung mit Cyclophosphamid möglicherweise nicht angezeigt oder sollte unterbrochen oder die Dosis reduziert werden.
Grundsätzlich können der Rückgang der Anzahl der peripheren Blutzellen und der Thrombozyten und die Zeit, die zur Erholung benötigt wird, mit steigender Dosis von Cyclophosphamid zunehmen.
Die Tiefpunkte des Rückgangs der Leukozytenzahl und der Thrombozytenzahl werden gewöhnlich in der ersten und zweiten Behandlungswoche erreicht. Das Knochenmark erholt sich relativ schnell, und die Werte der peripheren Blutzellen normalisieren sich in der Regel nach etwa 20 Tagen.
Mit einer schweren Myelosuppression muss vor allem bei Patienten gerechnet werden, die mit einer Chemo- und/oder Strahlentherapie vorbehandelt werden und/oder diese gleichzeitig erhalten.
Eine engmaschige hämatologische Überwachung ist bei allen Patienten während der Behandlung erforderlich.
Harnwegs- und Nierentoxizität
Hämorrhagische Zystitis, Pyelitis, Ureteritis und Hämaturie wurden unter Cyclophosphamid-Therapie berichtet. Blasenulzeration/Nekrose, Fibrose/Kontraktur und sekundärer Krebs können sich entwickeln.
Urotoxizität kann eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich machen.
Eine Zystektomie kann aufgrund von Fibrose, Blutungen oder sekundärer Malignität notwendig werden.
Fälle von Urotoxizität mit tödlichem Ausgang wurden berichtet.
Urotoxizität kann bei kurz- und langfristiger Anwendung von Cyclophosphamid auftreten. Es wurde über hämorrhagische Zystitis nach Einzeldosen von Cyclophosphamid berichtet.
Vorangegangene oder gleichzeitige Bestrahlung oder Busulfan-Behandlung können das Risiko für Cyclophosphamid-induzierte hämorrhagische Zystitis erhöhen.
Die Zystitis ist im Allgemeinen zunächst abakteriell. Eine sekundäre bakterielle Besiedlung kann folgen.
Vor Beginn der Behandlung ist es notwendig, jegliche Obstruktionen der Harnwege auszuschließen oder zu korrigieren. Siehe Abschnitt 4.3.
Das Harnsediment sollte regelmäßig auf das Vorhandensein von Erythrozyten und andere Anzeichen von Uro-/Nephrotoxizität untersucht werden.
Cyclophosphamid sollte bei Patienten mit aktiven Harnwegsinfektionen, wenn überhaupt, nur mit Vorsicht angewendet werden.
Eine angemessene Behandlung mit Mesna und/oder eine starke Flüssigkeitszufuhr zur Erzwingung der Dierese kann die Häufigkeit und den Schweregrad der Blasentoxizität deutlich verringern. Es ist wichtig sicherzustellen, dass die Patienten die Blase in regelmäßigen Abständen entleeren.
Die Hämaturie verschwindet in der Regel innerhalb weniger Tage nach Beendigung der Cyclophosphamid-Behandlung, kann aber fortbestehen.
In Fällen von schwerer hämorrhagischer Zystitis ist es in der Regel notwendig, die Cyclophosphamid-Therapie abzubrechen.
Cyclophosphamid wurde auch mit Nephrotoxizität, einschließlich renaler tubulärer Nekrose, in Verbindung gebracht.
Hyponatriämie in Verbindung mit erhöhtem Gesamtwassergehalt des Körpers, akute Wasserintoxikation und ein Syndrom, das SIADH (Syndrom der unangemessenen Sekretion von antidiuretischem Hormon) ähnelt, wurden in Verbindung mit der Verabreichung von Cyclophosphamid berichtet. Es wurde über einen tödlichen Ausgang berichtet.
Kardiotoxizität, Anwendung bei Patienten mit Herzerkrankungen
Myokarditis und Myoperikarditis, die mit einem signifikanten Perikarderguss und einer Herztamponade einhergehen können, wurden im Zusammenhang mit der Cyclophosphamid-Therapie berichtet und haben zu einer schweren, manchmal tödlichen Herzinsuffizienz geführt.
Histopathologische Untersuchungen haben hauptsächlich eine hämorrhagische Myokarditis gezeigt. Hämoperikardium ist sekundär zu hämorrhagischer Myokarditis und Myokardnekrose aufgetreten.
Akute kardiale Toxizität wurde bei einer Einzeldosis von weniger als 2 mg/kg Cyclophosphamid berichtet.
Nach einer Behandlung mit Cyclophosphamid wurden supraventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Vorhofflimmern und -flattern) sowie ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich schwerer QT-Verlängerung in Verbindung mit ventrikulärer Tachyarrhythmie) bei Patienten mit und ohne andere Anzeichen von Kardiotoxizität berichtet.
Das Risiko einer Cyclophosphamid-Kardiotoxizität kann z. B. nach hohen Dosen von Cyclophosphamid, bei Patienten mit fortgeschrittenem Alter und bei Patienten mit vorheriger Strahlenbehandlung der Herzregion und/oder vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen erhöht sein. Siehe Abschnitt 4.5.
Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für Kardiotoxizität und bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen.
Pulmonale Toxizität
Pneumonitis und Lungenfibrose sind während und nach der Behandlung mit Cyclophosphamid berichtet worden. Es wurde auch über eine pulmonale Venenverschlusskrankheit und andere Formen der Lungentoxizität berichtet.
Es wurde über eine Lungentoxizität berichtet, die zu Atemversagen führt.
Während die Inzidenz der Cyclophosphamid-assoziierten Lungentoxizität gering ist, ist die Prognose für betroffene Patienten schlecht.
Ein später Beginn der Pneumonitis (mehr als 6 Monate nach Beginn der Cyclophosphamid-Behandlung) scheint mit einer besonders hohen Sterblichkeit verbunden zu sein. Eine Pneumonitis kann sich auch noch Jahre nach der Behandlung mit Cyclophosphamid entwickeln.
Akute Lungentoxizität wurde nach einer einzigen Cyclophosphamid-Dosis berichtet.
Sekundärmalignome
Wie bei jeder zytotoxischen Therapie birgt die Behandlung mit Cyclophosphamid das Risiko von Sekundärtumoren und deren Vorstufen als Spätfolgen.
Das Risiko von Harnwegskrebs sowie das Risiko von myelodysplastischen Veränderungen, die teilweise zu akuten Leukämien fortschreiten, ist erhöht. Zu den anderen bösartigen Erkrankungen, über die nach der Anwendung von Cyclophosphamid oder Cyclophosphamid-haltigen Therapien berichtet wurde, gehören Lymphome, Schilddrüsenkrebs und Sarkome.
In einigen Fällen entwickelte sich die zweite bösartige Erkrankung mehrere Jahre nach Absetzen der Cyclophosphamid-Behandlung. Malignität wurde auch nach einer Exposition in utero berichtet.
Veno-okklusive Lebererkrankung
Veno-okklusive Lebererkrankung (VOLD) wurde bei Patienten, die Cyclophosphamid erhielten, berichtet.
Eine zytoreduktive Therapie zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation, die aus Cyclophosphamid in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung, Busulfan oder anderen Wirkstoffen besteht, wurde als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von VOLD identifiziert (siehe Abschnitt 4.5). Nach einer zytoreduktiven Therapie entwickelt sich das klinische Syndrom typischerweise 1 bis 2 Wochen nach der Transplantation und ist durch plötzliche Gewichtszunahme, schmerzhafte Hepatomegalie, Aszites und Hyperbilirubinämie/Gelbsucht gekennzeichnet.
Es wurde jedoch auch berichtet, dass sich VOLD bei Patienten, die langfristige niedrig dosierte immunsuppressive Dosen von Cyclophosphamid erhalten, allmählich entwickelt.
Als Komplikation von VOLD können sich ein hepatorenales Syndrom und Multiorganversagen entwickeln. Es wurde über einen tödlichen Ausgang von Cyclophosphamid-assoziierter VOLD berichtet.
Zu den Risikofaktoren, die einen Patienten für die Entwicklung von VOLD bei hochdosierter zytoreduktiver Therapie prädisponieren, gehören:
– vorbestehende Störungen der Leberfunktion,
– vorangegangene Strahlentherapie des Abdomens und ein- niedriger Performance Score.
Genotoxizität
Cyclophosphamid ist genotoxisch und mutagen, sowohl in somatischen als auch in männlichen und weiblichen Keimzellen. Daher sollten Frauen während der Therapie mit Cyclophosphamid nicht schwanger werden und Männer kein Kind zeugen.
Sowohl Frauen als auch Männer sollten mindestens 6 bis 12 Monate nach Absetzen von Cyclophosphamid warten, bevor sie versuchen, schwanger zu werden oder ein Kind zu zeugen.
Daten aus der Tiermedizin deuten darauf hin, dass die Exposition von Eizellen während der Follikelentwicklung zu einer verringerten Einnistungsrate und lebensfähigen Schwangerschaften sowie zu einem erhöhten Risiko von Missbildungen führen kann. Dieser Effekt sollte im Falle einer beabsichtigten Befruchtung oder Schwangerschaft nach Absetzen der Cyclophosphamid-Therapie berücksichtigt werden. Die genaue Dauer der Follikelentwicklung beim Menschen ist nicht bekannt, kann aber länger als 12 Monate dauern.
Geschlechtlich aktive Frauen und Männer sollten während dieser Zeiträume wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden.
Fertilität, siehe Abschnitt 4.6.
Beeinträchtigung der Wundheilung
Cyclophosphamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Alopezie
Alopezie wurde berichtet und kann mit steigenden Dosen häufiger auftreten.
Alopezie kann bis zur Kahlheit fortschreiten.
Es ist zu erwarten, dass die Haare nach der Behandlung mit dem Arzneimittel oder sogar während der fortgesetzten medikamentösen Behandlung nachwachsen, obwohl sie eine andere Textur oder Farbe haben können.
Übelkeit und Erbrechen
Die Verabreichung von Cyclophosphamid kann Übelkeit und Erbrechen verursachen.
Die aktuellen Richtlinien zur Anwendung von Antiemetika zur Vorbeugung und Linderung von Übelkeit und Erbrechen sollten beachtet werden.
Alkoholkonsum kann Cyclophosphamid-induziertes Erbrechen und Übelkeit verstärken.
Stomatitis
Die Verabreichung von Cyclophosphamid kann Stomatitis (orale Mukositis) verursachen.
Die aktuellen Richtlinien über Maßnahmen zur Vorbeugung und Linderung von Stomatitis sollten berücksichtigt werden.
Paravenöse Verabreichung
Die zytostatische Wirkung von Cyclophosphamid tritt nach seiner Aktivierung auf, die hauptsächlich in der Leber stattfindet. Daher ist das Risiko einer Gewebeschädigung bei versehentlicher paravenöser Verabreichung gering.
Bei versehentlicher paravenöser Verabreichung von Cyclophosphamid sollte die Infusion sofort gestoppt werden, die extravaskuläre Cyclophosphamid-Lösung sollte mit der Kanüle abgesaugt werden, und es sollten gegebenenfalls andere Maßnahmen eingeleitet werden.
Verwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, kann eine verminderte Nierenausscheidung zu erhöhten Plasmaspiegeln von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten führen. Dies kann zu einer erhöhten Toxizität führen und sollte bei der Festlegung der Dosierung bei diesen Patienten berücksichtigt werden. Siehe Abschnitt 4.2.
Verwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Schwere Leberfunktionsstörungen können mit einer verminderten Aktivierung von Cyclophosphamid verbunden sein. Dies kann die Wirksamkeit der Cyclophosphamid-Behandlung verändern und sollte bei der Auswahl der Dosis und der Interpretation des Ansprechens auf die gewählte Dosis berücksichtigt werden.
Verwendung bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz
Patienten mit Nebenniereninsuffizienz benötigen möglicherweise eine Erhöhung der Kortikoid-Substitutionsdosis, wenn sie einer Belastung durch Toxizität aufgrund von Zytostatika, einschließlich Cyclophosphamid, ausgesetzt sind.