Nacido en Potsdam el 3 de agosto de 1770, Federico Guillermo III sucedió a su padre, Federico Guillermo II, como rey de Prusia en 1797. Comenzó su reinado despidiendo a las amantes y a los favoritos de su padre, y dio a conocer su intención de levantar todas las restricciones existentes sobre la religión, abolir la censura y mejorar la condición de los campesinos. Sin embargo, pronto retrocedió ante la oposición de la nobleza prusiana conservadora.
Durante la Guerra de la Segunda Coalición contra Francia, Federico Guillermo se aferró a una neutralidad peligrosa y cada vez más aislada. Cuando por fin Prusia se unió a la Tercera Coalición, sólo cosechó la catastrófica derrota de Jena (1806). En la subsiguiente Paz de Tilsit (1807), todos los territorios polacos y occidentales de Prusia -aproximadamente la mitad de su superficie- tuvieron que rendirse. Este desastre puso de manifiesto la posición vulnerable de una Prusia rodeada de vecinos más poblados y poderosos y, por tanto, impulsó las reformas centralizadoras llevadas a cabo por los ministros de Federico Guillermo. Estas reformas permitieron a Prusia volver a entrar en la guerra contra Napoleón en 1813. En la historia alemana esta reanudación de la guerra se conoce como la Guerra de Liberación, debido a la representación explícita por parte del gobierno prusiano de que estaba luchando para limpiar el suelo alemán del invasor extranjero. En 1815 el Congreso de Viena concedió a Prusia algunas tierras nuevas y restauró la mayor parte de sus territorios perdidos.
A pesar de sus numerosos llamamientos al patriotismo alemán e incluso al nacionalismo durante la guerra, al concluir ésta Federico Guillermo se unió al partido reaccionario surgido durante el Congreso de Viena. Se negó a cumplir su promesa de dotar a Prusia de una constitución y ordenó el arresto de numerosos liberales que se habían dejado atrapar en una descuidada revelación de su filosofía política. Los últimos años de su reinado se caracterizaron por una reacción sin límites. Los únicos logros positivos fueron la unión de las iglesias prusianas luterana y calvinista (1817), reflejo de la creciente preocupación del rey por las cuestiones religiosas, y el establecimiento de una unión aduanera en el norte de Alemania (1834), paso que facilitaría la extensión del dominio político prusiano sobre esta zona unas tres décadas más tarde. Federico Guillermo III murió en Berlín el 7 de junio de 1840.