Tekijät, jotka vaikuttavat farmakogeneettisten löydösten soveltamiseen potilaiden hoitoon
Monet tekijät voivat vaikuttaa farmakogeneettisten löydösten soveltamiseen potilaiden hoitoon. Näitä ovat mm. mekanismit, joilla farmakogeneettinen testi otetaan käyttöön kliinisessä käytännössä, läpimenoaika, kustannukset, korvattavuus ja testin tulkinta.
Testin sääntely
On kaksi mekanismia, joilla farmakogeneettinen testi voidaan ottaa käyttöön kliinisessä käytännössä. Ensimmäisessä mekanismissa FDA säätelee in vitro -diagnostiikkalaitteita (IVD) eli testipaketteja, joita valmistajat valmistavat, pakkaavat ja myyvät sisältäen kaikki testin suorittamiseen tarvittavat ainesosat ja ohjeet. Taulukossa 6 luetellaan farmakogeneettiset testit, jotka FDA on hyväksynyt IVD-laitteina kliiniseen käyttöön.
Toisessa mekanismissa yksittäinen kliininen laboratorio kehittää ja tarjoaa testiä. Nämä niin sanotut ”itse tehdyt” testit muodostavat suurimman osan yli 1300:sta kliiniseen käyttöön saatavilla olevasta geenitestistä. Nämä testit eivät vaadi FDA:n hyväksyntää. Sen sijaan kliinisissä laboratorioissa tehtävien testien laatua säännellään vuoden 1988 kliinisten laboratorioiden parantamista koskevalla muutoksella (Clinical Laboratory Improvement Amendment of 1988, CLIA). Sekä Centers for Medicare and Medicaid Services että Centers for Disease Control and Prevention ovat vastuussa kliinisten laboratorioiden laadun varmistamisesta. CLIA:n mukaan kliinisten laboratorioiden, jotka suorittavat keskivaikeiksi tai erittäin monimutkaisiksi luokiteltuja testejä, on osallistuttava pätevyystestiohjelmaan, jotta testien korkea laatu voidaan säilyttää. Vaikka geneettinen testaus, mukaan lukien farmakogeneettinen testaus, luokitellaan kohtalaisen tai erittäin monimutkaiseksi, geneettistä testausta tekeviltä laboratorioilta ei tällä hetkellä vaadita osallistumista pätevyystestiohjelmaan. Näin ollen on tärkeää, että farmakogeneettiset testit suorittaa luotettava ja kokenut laboratorio aina, kun se on mahdollista.
Testien saatavuus, kustannukset ja korvaukset
Vaikka farmakogeneettisissä testeissä on tapahtunut teknistä kehitystä, sillä niillä voidaan genotyypittää useita lokuksia lyhyessä ajassa, testien saatavuus rajoittaa farmakogeneettisten löydösten soveltamista potilaiden hoitoon. Tuoreen tutkimuksen mukaan vain 8 prosenttia yhdysvaltalaisista laboratorioista tarjoaa farmakogeneettisiä testejä. Taulukossa 7 luetellaan joitakin kliinisiä laboratorioita, jotka tarjoavat farmakogeneettisiä testejä kliiniseen käyttöön. Testien rajallinen saatavuus vaikuttaa myös testitulosten läpimenoaikaan. Sisäisessä laboratoriossa suoritetun farmakogeneettisen testin tulosten läpimenoaika voi olla yhden päivän sisällä, koska itse testin suorittaminen kestää yleensä vain noin kahdesta kuuteen tuntia. Jos farmakogeneettinen testaus on kuitenkin suoritettava ulkopuolisessa laboratoriossa, tulosten valmistuminen voi kestää useita päiviä. Läpimenoajan merkitys riippuu testauksen tarkoituksesta. Jos testi tehdään lääkkeelle, joka on annettava välittömästi, kuten varfariinille, toimitusaika on ratkaiseva kliinisen päätöksenteon kannalta. Sen sijaan jos testauksen tarkoituksena on saada tietoa genotyypistä tulevaa käyttöä varten, nopea läpimenoaika ei ole yhtä tärkeä.
Testauksen hinta vaihtelee 250 ja 500 dollarin välillä. Useimmat vakuutusyhtiöt korvaavat yleensä FDA:n edellyttämän farmakogeneettisen testauksen kustannukset. Vakuutus voi korvata sellaisten testien kustannukset, joita FDA ei edellytä, jos testiä pidetään lääketieteellisesti tarpeellisena. Tämä edellyttää yleensä laadukasta näyttöä testin kliinisestä hyödyllisyydestä. Tällä hetkellä vain harvoilla farmakogeneettisillä testeillä on näyttöä niiden kliinisen hyödyllisyyden tueksi, koska monet niistä on otettu käyttöön vasta äskettäin. Näin ollen useimmat vakuutuslaitokset pitävät suurinta osaa farmakogeneettisistä testeistä ”kokeellisina”. Laadukkaiden tutkimustulosten puute ja rajallinen korvattavuus voivat viivästyttää farmakogeneettisten testien laajamittaista käyttöönottoa kliinisessä käytännössä. Mielenkiintoista on, että Medicaren ”Coverage with Evidence Development” -käytäntö voi kattaa farmakogeneettisen testin, jos potilaalla on ”asianmukaiset” indikaatiot ”kokeelliselle” testille tai jos potilas osallistuu rekisteriin, joka auttaa kehittämään näyttöä testauksen tueksi.
Testin tulkinta
Farmakogeneettisen testituloksen tulkinta on erityisen tärkeää, kun kyseessä on testi, joka vaikuttaa lääkkeen annosteluun kliinisessä käytännössä. Kansallinen kliinisen biokemian akatemia (National Academy of Clinical Biochemistry, NACB) suosittelee ohjeiden luonnoksessa, että kliiniset laboratoriot eivät ilmoita laboratorioraportissa lääkkeen tiettyä annostusta. Lääkkeen pakkausselosteessa, jonka etiketissä on farmakogeneettisiä tietoja, ei yleensä ilmoiteta lääkkeen erityistä annostusta potilaille, joilla on tietty genotyyppi. Atomoksetiinin tapauksessa FDA kuitenkin suosittelee, että aloitusannoksen tulisi perustua potilaan fenotyyppiin. Esimerkiksi atomoksetiinihydrokloridin suositeltu aloitusannos on 0,5 mg/kg vuorokaudessa CYP2D6:n huonoille metaboloijille, jotka painavat enintään 70 kg. Eräät asiantuntijat ovat ehdottaneet CYP2C19/ CYP2D6-polymorfismitestien käyttöä koskevia kliinisiä ohjeita, joissa annetaan masennuslääkkeiden ja psykoosilääkkeiden annostussuosituksia CYP2C19/ CYP2D6-genotyypin mukaan.
Lääkkeen annosteluun vaikuttavien monien tekijöiden monimutkaisen vuorovaikutuksen vuoksi tietyn lääkkeen sopivan annoksen määrittäminen tietylle potilaalle edellyttää lopulta tietoa geneettisistä ja muista kuin geneettisistä tekijöistä, jotka vaikuttavat lääkkeen disposition ja farmakodynamiikkaan. Yksi tapa määrittää lääkeannos genotyyppitietojen avulla on käyttää annostelualgoritmia, jossa otetaan huomioon geneettiset ja muut kuin geneettiset tekijät, jotka aiheuttavat lääkkeen annosvaihtelua. Vaikka algoritmit ovat hyödyllisiä, lääkäreiden tulisi olla tietoisia algoritmin käytön eduista ja rajoituksista, mikä on hyvin havainnollistettu varfariinin annostelualgoritmien osalta.
Varfariinin annostelualgoritmit ovat pohjimmiltaan lineaarinen regressiomalli, joka ennustaa yksilöllisen varfariiniannoksen yksittäiseltä potilaalta saatujen geneettisten ja muiden kuin geneettisten muuttujien perusteella. Vaikka kaikki varfariinin annostelualgoritmit edellyttävät genotyyppitietoja vähintään kolmesta lokuksesta (CYP2C9*2, CYP2C9*3 ja VKORC1-1639G/A ), annoksen laskemiseen tarvittavat muut kuin geneettiset muuttujat (esim. ikä, rotu, yhteisvaikutuksessa olevat lääkkeet, tupakointitilanne, INR-tavoite) vaihtelevat algoritmikohtaisesti. Tästä huolimatta näyttää siltä, että ennustetut varfariiniannokset eivät eroa tilastollisesti algoritmien välillä. Algoritmien R2-arvo vaihtelee välillä 0,4-0,7, mikä viittaa siihen, että regressiomallit selittävät 40-70 prosenttia varfariiniannoksen vaihtelusta. Verrattaessa malleihin, joissa käytettiin vain muita kuin geneettisiä muuttujia, sekä muita kuin geneettisiä että geneettisiä muuttujia sisältävien mallien R2-arvot olivat 20-40 % korkeammat, mikä viittaa geneettisten muuttujien huomattavaan osuuteen varfariiniannoksen vaihtelussa.
Muutkin tekijät on otettava huomioon, kun käytetään annostelualgoritmia. Annostelualgoritmeilla ei voida ennustaa, ketkä ovat regressiosuoran poikkeamia. Lisäksi useimmat annostelualgoritmit eivät välttämättä ole käyttökelpoisia, kun annosta säädetään varfariinin antamisen jälkeen. Näin ollen yksittäisen potilaan genotyyppitiedot on hankittava ennen varfariinin määräämistä. Algoritmit eivät myöskään ennusta, milloin terapeuttinen INR-arvo saavutetaan. Näin ollen on edelleen tärkeää seurata tarkasti INR-arvoa ja säätää annostusta, vaikka annostelualgoritmia käytettäisiinkin.
Kun otetaan huomioon monet tekijät, jotka vaikuttavat annostuksen vaihteluun yksilöiden välillä, ja jotkin algoritmeihin liittyvät rajoitukset, farmakogeneettisiä löydöksiä käyttävää annostelualgoritmia olisi pidettävä välineenä, jonka avulla voidaan pienentää epävarmuutta potilaan annostuksesta lääkehoidon alkuvaiheessa; myöhempiä annoksia olisi säädettävä potilaan kliinisen vasteen perusteella.