Kirurgia
Debulking tai sytoreduktiivinen leikkaus on kaksinkertainen rooli hoidossa korkea-asteisen munasarjasyöpä, koska sitä ei käytetä vain diagnoosin ja vaiheistaminen, mutta myös terapeuttinen interventio . Ensisijaisen poistoleikkauksen tavoitteena on poistaa kaikki näkyvä tauti. Jäljelle jäävän taudin määrä on eloonjäämisen riippumaton ennustetekijä, ja makroskooppisen jäännöstaudin puuttuminen liittyy huomattavasti pienempään uusiutumisriskiin . Potilaat, joille ei voida tehdä poistoleikkausta, voivat hyötyä neoadjuvantti-sytostaattihoidosta . Vaiheen III tutkimuksesta saadut alustavat tiedot viittaavat siihen, että leikkaus voidaan toistaa ja siitä on hyötyä hyvin valikoiduilla potilailla, joilla on platinaherkkä tauti: AGO DESKTOP III/ENGOT ov20 -tutkimuksessa sekundaariseen sytoreduktiiviseen leikkaukseen liittyi kliinisesti merkittävä 5,6 kuukauden lisäys etenemisvapaaseen eloonjäämisaikaan (PFS) . Vaiheen III tutkimuksessa, johon osallistui 245 naista, joiden tauti oli vähintään vakaa kolmen karboplatiinia ja paklitakselia sisältäneen neoadjuvanttisen solunsalpaajahoidon jälkeen, sytoreduktiiviseen leikkaukseen ja HIPEC:iin liittyneillä potilailla uusintaleikkauksen jälkeinen elossaoloaika oli huomattavasti pidempi (hazard ratio 0.66; 95 % CI, 0,50-0,87) ja kokonaiselossaoloaika (OS) (HR: 0,67; 95 % CI, 0,48-0,94) verrattuna niihin, joille tehtiin pelkkä sytoreduktiivinen leikkaus . Vakavien haittatapahtumien määrä oli samanlainen molemmissa ryhmissä. Tässä yhteydessä HIPEC olisi suoritettava kliinisissä tutkimuksissa tai lähetekeskuksissa, joilla on paljon kokemusta munasarjasyövän hoidosta.
Ensimmäisen linjan solunsalpaajahoito
Karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmä (175 mg/m2 laskimonsisäisesti 3 h:n aikana 21 päivän välein) on edelleen vakiintunut lähestymistapa ensimmäisen linjan hoidossa huolimatta rekisteröintitutkimusten pitkäaikaisseurannan pettymyksellisistä tuloksista, jotka osoittavat, että uusiutumisprosentti on ollut 70-80 prosenttia ensimmäisten kahden vuoden aikana . Vaihtoehtoja tälle lähestymistavalle on tutkittu laajasti viimeisten kahden vuosikymmenen aikana, mutta minkään kemoterapeuttisen hoidon ei ole voitu osoittaa olevan parempi kuin tavanomainen karboplatiini-paklitakseli-yhdistelmä . Hyväksyttäviä vaihtoehtoja ovat viikoittainen paklitakseli ja joka kolmas viikko karboplatiini, bevasitsumabin lisääminen kolmen viikon välein annettavaan karboplatiini-paklitakselihoitoon ja vatsakalvon sisäinen hoito.
SOLO-1-tutkimuksen äskettäiset tulokset voivat määritellä uuden standardin sellaisten naisten ensilinjan hoidossa, joilla on pitkälle edennyt munasarjasyöpä ja jotka kantavat BRCA 1/2 -mutaatiota. SOLO-1 on ensimmäinen kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, prospektiivinen vaiheen III tutkimus, jossa arvioidaan platinapohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeistä olaparibin ensilinjan ylläpitohoitoa äskettäin diagnosoidussa pitkälle edenneessä munasarjasyövässä (FIGO-vaihe III-IV), jolla on BRCA-mutaatio . Yhteensä 391 potilasta, joilla oli korkea-asteinen seroottinen tai endometrioidinen munasarjasyöpä ja joilla oli kliinisesti täydellinen tai osittainen vaste solunsalpaajahoidon jälkeen tutkimukseen tullessaan, satunnaistettiin 2:1 ja heille annettiin olaparibitabletteja 300 mg vuorokaudessa (n = 260) tai lumelääkettä (n = 131) kahden vuoden ajan. Ensisijainen päätetapahtuma oli tutkijan arvioima PFS satunnaistamisesta. Toissijaisiin päätetapahtumiin kuuluivat PFS2 (aika satunnaistamisesta toiseen etenemiseen), OS ja elämänlaatu. Seurannan mediaani oli 41 kuukautta. PFS2 pysyi merkittävästi parempana olaparibin ylläpitohoitoa saaneilla potilailla: lumelääkettä saaneiden potilaiden PFS2:n mediaani oli 41,9 kuukautta, kun taas olaparibiryhmässä mediaania ei saavutettu (HR: 0,50; 95 % CI, 0,35-0,72; P = 0,0002). Ryhmien välillä ei ollut kliinisesti merkityksellistä muutosta elämänlaadussa, ja annostelu oli hyvin siedettyä, ja vain 12 % potilaista keskeytti olaparibin käytön toksisuuden eikä taudin etenemisen vuoksi.
Sekundaarilinjan solunsalpaajahoito
Replikoivan munasarjasyövän hoito on parantavaa vain vähemmistölle potilaista. Toisen linjan hoidon tavoitteena on pidentää elossaoloaikaa, lykätä oireenmukaista taudin etenemistä ja parantaa elämänlaatua. Seroottinen histotyyppi, BRCA-mutaatioiden esiintyminen, kasvaimen koko ja etäpesäkkeiden määrä ovat riippumattomia ennustavia tekijöitä vasteen suhteen toisen linjan kemoterapiaan. Relapsoivien potilaiden kohdalla ratkaiseva kysymys on, milloin toisen linjan hoito aloitetaan. On näyttöä siitä, että varhaisesta toisen linjan hoidon aloittamisesta biokemiallisen uusiutumisen (eli syöpäantigeenin 125 suurentuneen pitoisuuden) perusteella ei ole hyötyä.
Vaihtoehtoja uusiutuneen munasarjasyövän toisen linjan hoitoon on useita. Hoidon valintaa on perinteisesti ohjannut herkkyys platinapohjaiselle hoidolle. Potilaita, jotka ovat herkkiä platinalle tai osittain herkkiä platinalle, mikä määritellään vastaavasti platinavapaan jakson (PFI) > 12 tai 6-12 kuukauden PFI:n perusteella, hoidetaan yhdistelmäkemoterapialla, joka on yleensä platinapohjaista . Vaihtoehto, jossa ei käytetä platinaa – trabektediini ja PLD – on tuottanut hyviä tuloksia PFS:n ja OS:n suhteen, ja vaiheen III INOVATYON-tutkimuksessa (NCT01379989) verrataan parhaillaan tätä hoitoa karboplatiinin ja PLD:n yhdistelmähoitoon tässä tilanteessa . Platiinille resistenteille potilaille on tarjolla vain vähän toisen linjan vaihtoehtoja, mutta kohdennettujen hoitojen käyttöönotto voi parantaa tuloksia myös tässä vaikeasti hoidettavassa alaryhmässä.
Kohdistetut hoidot
Antiangiogeeniset aineet
Bevatsitsumabia yhdistettynä solunsalpaajahoitoon on tutkittu laajalti munasarjasyövän hoidon eri asetelmissa, mukaan lukien ensilinjan hoito (GOG-0218- ja ICON7-tutkimukset) ja uusiutuneen munasarjasyövän hoito platinaherkillä potilailla (OCEANS-tutkimus) ja platinaresistenteillä potilailla (AURELIA-tutkimus) . Kaiken kaikkiaan bevasitsumabin lisäämisen solunsalpaajahoitoon on osoitettu pidentävän pitkää elossaoloaikaa (PFS) hyväksyttävän siedettävyysprofiilin ja elämänlaadun säilymisen myötä. Esimerkiksi GOG-0218-tutkimuksessa 1873 naista, joilla oli vaiheessa III tai IV oleva epiteeliperäinen munasarjasyövän poistoleikkaus, satunnaistettiin johonkin kolmesta hoidosta . Kaikkiin kolmeen hoitoon sisältyi 6 sykliä tavanomaista etulinjan kemoterapiaa (karboplatiini-paklitakseli). Kontrollihoitona oli solunsalpaajahoito ja plasebo, joka lisättiin sykleissä 2-22; bevasitsumabi-aloitushoitona oli solunsalpaajahoito ja bevasitsumabi (15 mg painokiloa kohti kolmen viikon välein), joka lisättiin sykleissä 2-6, ja plasebo, joka lisättiin sykleissä 7-22; bevasitsumabihoitona oli solunsalpaajahoito ja bevasitsumabi, joka lisättiin sykleissä 2-22. PFS:n mediaani oli 10,3 kuukautta kontrolliryhmässä verrattuna 11,2 kuukauteen bevasitsumabi-aloitusryhmässä ja 14,1 kuukauteen bevasitsumabi-läpihoitoryhmässä. Suhteessa kontrollihoitoon bevasitsumabi-throughout-hoidossa etenemisen tai kuoleman vaarasuhde oli 0,717 (95 % CI, 0,625-0,824; P < 0,001). Ero PFS:ssä kontrolliryhmän ja bevasitsumabia aloittavan ryhmän välillä ei ollut merkitsevä, mikä viittaa siihen, että bevasitsumabihoitoa on jatkettava solunsalpaajahoidon jälkeen taudin etenemisen viivästyttämiseksi. OS:ssä ei ollut merkittävää eroa kolmen ryhmän välillä. Bevasitsumabin lisäämiseen liittyi enemmän haittatapahtumia (verenpainetauti ja ruoansulatuskanavan toksisuus), mutta ruoansulatuskanavan tapahtumien määrä pysyi alle 3 prosentissa. Elämänlaadun heikkenemistä ei raportoitu.
OCEANS-tutkimuksessa, johon osallistui 484 potilasta, joilla oli platinaherkkä uusiutunut epiteeliperäinen munasarjasyöpä, primaarinen peritoneaalinen syöpä tai munanjohtimen syöpä, PFS:n mediaani oli 12.4 kuukautta, kun karboplatiini-gemsitabiiniin lisättiin bevasitsumabia (15 mg/kg), ja 8,4 kuukautta pelkällä kemoterapialla hoidetussa ryhmässä (HR: 0,484; 95 % CI, 0,388-0,605; P < 0,001) . Lopullisen OS-analyysin tulokset osoittivat, että karboplatiini-gemsitabiinilla ja bevasitsumabilla hoidettujen potilaiden (OS:n mediaani 33,6 kuukautta) ja pelkällä kemoterapialla hoidettujen potilaiden (32,9 kuukautta) välillä ei ollut merkittävää eroa OS:ssä . Seurannan mediaani oli 58,2 kuukautta bevasitsumabiryhmässä ja 56,4 kuukautta lumelääkeryhmässä. Pitkäaikaisen bevasitsumabialtistuksen jälkeen ei raportoitu odottamattomia turvallisuusongelmia.
Italialaisen lääketieteellisen onkologian yhdistyksen (AIOM) vuonna 2017 tarkistamissa munasarjasyövän hoidon ohjeissa suositellaan harkitsemaan kuutta sykliä bevasitsumabia yhdistettynä karboplatiinipaklitakseliin, minkä jälkeen ylläpitävää monoterapiaa korkea-asteista munasarjasyövän aiheuttamaa munasarjakarsinoomaa sairastavien naisten ensilinjan hoidoksi optimaalisen (heikko suositus) ja ei-optimaalisen (vahva suositus) poistoleikkauksen jälkeen . Toisen linjan hoidossa voidaan harkita bevasitsumabia niille potilaille, joita ei ole aiemmin hoidettu sillä.
PARP-inhibiittorit
DNA-vaurioiden korjaaminen on olennaista genomin eheyden ylläpitämiseksi. BRCA1- ja BRCA2-geenien koodaamat proteiinit osallistuvat DNA:n kaksoisjuostekatkosten korjaamiseen. Näiden geenien toiminnan menetys, joka liittyy yleisesti munasarjasyöpään, tekee syöpäsoluista riippuvaisempia vaihtoehtoisista DNA:n korjausprosesseista, kuten yksisäikeisen DNA:n korjauksesta. PARP on olennainen osa yksijuosteisen DNA:n korjausta, ja sen estäminen estää syöpäsoluja, joiden BRCA-toiminta on puutteellista, korjaamasta kemoterapian aiheuttamia DNA-vaurioita, mikä tekee niistä haavoittuvaisempia sytotoksisille aineille, mikä on käsite, joka tunnetaan onkologiassa synteettisenä tappavuutena .
Olaparibin teho ylläpitohoitona on osoitettu satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa, plasebokontrolloiduissa vaiheen II (tutkimus 19) – ja vaiheen III (SOLO 2/ENGOT-Ov21) – tutkimuksissa . Tutkimuksessa 19, johon osallistui 265 potilasta, joilla oli platinaherkkä, uusiutunut, korkea-asteinen seroottinen munasarjasyöpä, olaparibin 400 mg:n monoterapia kahdesti vuorokaudessa (kapselimuotoinen oraalinen valmiste) johti merkitsevästi pidempään PFS:n mediaaniin kuin lumelääkkeellä (8,4 kk vs. 4,8 kk; etenemisen tai kuoleman HR 0,35; 95 %:n CI 0,25-0,49; P < 0,001) . Ryhmien välillä ei havaittu merkittävää eroa OS:ssä. Olaparibilla hoidetussa ryhmässä useammin raportoituja haittatapahtumia olivat pahoinvointi, väsymys, oksentelu ja anemia, jotka olivat useimmiten asteen 1 tai 2. Tutkimuksen 19 tietojen ennalta suunniteltu analyysi BRCA-mutaatiotilanteen mukaan osoitti, että potilaat, joilla oli platinaherkkä uusiutunut seroottinen munasarjasyöpä ja joilla oli BRCA-mutaatio, hyötyivät todennäköisemmin olaparibihoidosta . BRCA-mutaatioryhmässä PFS:n mediaani oli 11,2 kuukautta olaparibilla hoidetuilla potilailla ja 4,3 kuukautta lumelääkettä saaneilla potilailla (HR: 0,18; 95 % CI, 0,10-0,31; P < 0,0001). Myös mediaaniaika ensimmäiseen seuraavaan hoitoon tai kuolemaan (TFST) ja mediaaniaika toiseen seuraavaan hoitoon tai kuolemaan (TSST) analysoitiin, ja ne olivat vastaavasti 15,6 kuukautta (olaparibi) verrattuna 6,2 kuukauteen (lumelääke) (HR: 0,33; 95 %:n CI, 0,22-0,50; P < 0,0001) ja 23,8 kuukautta verrattuna 15,2 kuukauteen (HR: 0,44; 95 %:n CI, 0,29-0,67; P < 0,0001) potilailla, joilla oli BRCA-mutaatio. Lopullinen OS-analyysi, joka tehtiin sen jälkeen, kun 203 (77 %) tutkimuksen 19 265 potilaasta oli kuollut yli viiden vuoden seurannan jälkeen, osoitti, että olaparibin ylläpitohoitoa saavien BRCA-mutaatiopotilaiden OS oli pidempi, mutta ryhmien väliset erot eivät saavuttaneet tilastollista merkitsevyyttä . Olaparibin pitkäaikaiseen altistumiseen ei liittynyt odottamattomia turvallisuusilmoituksia. Olaparibin (300 mg, kahdesti vuorokaudessa, tablettimuoto) teho ylläpitohoitona on vahvistettu edelleen SOLO 2/ENGOT-Ov21 -tutkimuksessa, johon osallistui 295 potilasta, joilla oli platinaherkkä, uusiutunut BRCA-mutaatioita sisältävä munasarjasyövän uusiutunut tauti ja jotka olivat saaneet vähintään kaksi aiempaa solunsalpaajahoitolinjaa . Tutkimuksen 19 ja SOLO 2/ENGOT-Ov21 -tutkimuksen tietojen perusteella Italian AIOM:n vuonna 2017 antamissa munasarjasyövän hoitoa koskevissa ohjeissa todetaan, että olaparibia voidaan harkita solunsalpaajahoidon jälkeen ylläpitohoitona naisilla, joilla on BRCA-mutaatioita .
Kahta muuta PARP:n estäjää on lähiaikoina saatavana: niraparibia, jonka Euroopan lääkevirasto (EMA) on hyväksynyt marraskuussa 2017, ja rucaparibia (EMA:n hyväksyntämenettely on käynnissä). Niraparibia arvioitiin vaiheen III ENGOT-OV16/NOVA-tutkimuksessa 553 naisella, joilla oli platinaherkkä, uusiutuva munasarjasyöpä, ja sen osoitettiin parantavan PFS:ää olennaisesti ja merkittävästi lumelääkkeeseen verrattuna riippumatta siitä, oliko potilaalla itulinjan BRCA-mutaatioita vai ei, tai homologisen rekombinaation puutostilasta (HRD), mikä laajentaa PARP:n eston potentiaalia BRCA-mutaatioilla varustettujen syöpien ulkopuolelle . Rucaparibia arvioitiin myös tutkimuksissa, joissa potilaat luokiteltiin BRCA-mutaatioiden esiintymisen tai puuttumisen ja HRD-statuksen mukaan. Vaiheen III ARIEL 3 -tutkimuksessa rucaparibi paransi merkittävästi PFS:ää lumelääkkeeseen verrattuna munasarjasyöpäpotilailla, jotka olivat saaneet vasteen platinapohjaiseen solunsalpaajahoitoon, BRCA-mutaatiotilanteesta tai HRD-statuksesta riippumatta . Kaiken kaikkiaan nämä havainnot tukevat edelleen PARP:n eston mahdollisuuksia ylläpitohoidossa. Sopivimman hoidon valinnan kannalta diagnostisilla liitännäistesteillä ja resurssien saatavuudella on todennäköisesti keskeinen merkitys.