VAROITUKSET
Anaphylaattiset reaktiot, ristiyliherkkyys muiden alkyloivien aineiden kanssa
Syklofosfamidin käytön yhteydessä on raportoitu napsahdusreaktioita, mukaan luettuina sellaisia, jotka ovat johtaneet kuolemaan.
Mahdollista ristiyliherkkyyttä muiden alkyloivien aineiden kanssa on raportoitu.
Myelosuppressio, immunosuppressio, infektiot
Syklofosfamidihoito voi aiheuttaa myelosuppressiota ja merkittävää immuunivasteen suppressiota.
Syklofosfamidin aiheuttama myelosuppressio voi aiheuttaa leukopeniaa, neutropeniaa, trombosytopeniaa (johon liittyy suurempi verenvuototapahtumien riski) ja anemiaa.
Vaikea immunosuppressio on johtanut vakaviin, joskus kuolemaan johtaviin infektioihin. Myös sepsistä ja septistä sokkia on raportoitu. Syklofosfamidin yhteydessä raportoituja infektioita ovat keuhkokuumeet sekä muut bakteeri-, sieni-, virus-, alkueläin- ja loisinfektiot.
Latentit infektiot voivat aktivoitua uudelleen. Reaktivoitumista on raportoitu eri bakteeri-, sieni-, virus-, alkueläin- ja loisinfektioiden osalta.
Infektioita on hoidettava asianmukaisesti.
Antimikrobiprofylaksia voi olla aiheellinen tietyissä neutropeniatapauksissa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.
Neutropeenisen kuumeen yhteydessä on annettava antibiootteja ja/tai antimykootteja.
Syklofosfamidia on käytettävä varoen, jos lainkaan, potilailla, joilla on vaikea luuytimen toiminnan heikkeneminen, ja potilailla, joilla on vaikea immunosuppressio.
Jos se ei ole välttämätöntä, syklofosfamidia ei saa antaa potilaille, joiden leukosyyttimäärä on alle 2500 solua/mikrolitra (solua/mm3) ja/tai verihiutaleiden määrä alle 50 000 solua/mikrolitra (solua/mm3).
Syklofosfamidihoito ei ehkä ole aiheellinen tai se on keskeytettävä tai annosta pienennettävä potilailla, joilla on tai joille kehittyy vakava infektio.
Periaatteessa perifeerisen veren leukosyytti- ja trombosyyttimäärän lasku ja toipumiseen kuluva aika voivat lisääntyä syklofosfamidiannosten suurentuessa.
Leukosyytti- ja trombosyyttiarvojen vähenemisen huippu saavutetaan tavallisesti hoitoviikoilla 1 ja 2. Hoidon aikana. Luuydin toipuu suhteellisen nopeasti, ja perifeerisen veren soluarvot normalisoituvat pääsääntöisesti noin 20 päivän kuluttua.
Suurta myelosuppressiota on odotettava erityisesti potilailla, joita esihoidetaan ja/tai jotka saavat samanaikaisesti kemoterapiaa ja/tai sädehoitoa.
Tiheä hematologinen seuranta on tarpeen kaikilla potilailla hoidon aikana.
Huuhtelu- ja munuaistoksisuus
Syklofosfamidihoidon yhteydessä on raportoitu hemorragista kystiittiä, pyeliittiä, virtsanjohtimen tulehdusta ja hematuriaa. Virtsarakon haavauma/nekroosi, fibroosi/kontraktio ja sekundaarinen syöpä voivat kehittyä.
Urotoksisuus voi edellyttää hoidon keskeyttämistä.
Kystektomia voi tulla tarpeelliseksi fibroosin, verenvuodon tai sekundaarisen pahanlaatuisuuden vuoksi.
Kuolemaan johtaneita urotoksisuustapauksia on raportoitu.
Urotoksisuutta voi esiintyä syklofosfamidin lyhyt- ja pitkäaikaisessa käytössä. Hemorragista kystiittiä syklofosfamidin kerta-annosten jälkeen on raportoitu.
Viimeinen tai samanaikainen säteily- tai busulfaanihoito voi lisätä syklofosfamidin aiheuttaman hemorragisen kystiitin riskiä.
Kystiitti on yleensä aluksi abakteerinen. Sekundaarinen bakteerikolonisaatio voi seurata.
Ennen hoidon aloittamista on suljettava pois tai korjattava mahdolliset virtsateiden tukokset. Ks. kohta 4.3.
Virtsan laskeuma on tarkistettava säännöllisesti erytrosyyttien ja muiden uro-/nefrotoksisuuden merkkien varalta.
Syklofosfamidia on käytettävä varoen, jos lainkaan, potilailla, joilla on aktiivinen virtsatieinfektio.
Asiaankuuluva hoito mesna:lla ja/tai voimakas nestehoito, jolla voidaan pakottaa dieresiin, voi vähentää virtsarakon toksisuuden esiintymistiheyttä ja vakavuutta huomattavasti. On tärkeää varmistaa, että potilaat tyhjentävät virtsarakon säännöllisin väliajoin.
Hematuria häviää yleensä muutamassa päivässä sen jälkeen, kun syklofosfamidihoito on lopetettu, mutta sitä voi esiintyä edelleen.
Syklofosfamidihoito on yleensä lopetettava vaikeassa hemorragisessa kystiitissä.
Syklofosfamidiin on liittynyt myös nefrotoksisuutta, mukaan lukien munuaistubulusten nekroosi.
Syklofosfamidin antamisen yhteydessä on raportoitu lisääntyneeseen kehon kokonaisveteen liittyvää hyponatremiaa, akuuttia vesimyrkytystä ja SIADH:ta (antidiureettisen hormonin epätarkoituksenmukaisen erityksen oireyhtymä, syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone) muistuttavaa oireyhtymää. Kuolemaan johtaneita seurauksia on raportoitu.
Kardiotoksisuus, käyttö potilailla, joilla on sydänsairaus
Syklofosfamidihoidon yhteydessä on raportoitu sydänlihastulehdusta ja sydänlihastulehdusta, joihin voi liittyä merkittävää perikardiaalista effuusiota ja sydämen tamponaatiota, ja ne ovat johtaneet vaikeaan, joskus kuolemaan johtaneeseen sydämen vajaatoimintahäiriöön.
Histopatologiset tutkimukset ovat osoittaneet ensisijaisesti hemorrhagiasta johtuvaa sydänlihastulehdusta. Hemoperikardiumia on esiintynyt sekundaarisesti hemorragisen sydänlihastulehduksen ja sydänlihaksen nekroosin seurauksena.
Akuuttia sydäntoksisuutta on raportoitu alle 2 mg/kg syklofosfamidin kerta-annoksen yhteydessä.
Syklofosfamidia sisältäneille hoito-ohjelmille altistumisen jälkeen on raportoitu supraventrikulaarisia rytmihäiriöitä (mukaan lukien eteisvärinä ja eteislepatus) sekä kammioperäisiä rytmihäiriöitä (mukaan lukien vaikea QT-ajan pidentyminen, joka liittyy kammioperäiseen takyarytmiaan) potilailla, joilla on ollut ja joilla ei ole ollut muita merkkejä kardiotoksisuudesta.
Syklofosfamidin kardiotoksisuuden riski voi olla suurentunut esimerkiksi suurten syklofosfamidiannosten jälkeen, korkean iän omaavilla potilailla ja potilailla, joilla on aiempaa sydämen alueen sädehoitoa ja/tai aiempaa tai samanaikaista hoitoa muilla kardiotoksisilla aineilla. Ks. kohta 4.5.
Erityistä varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on kardiotoksisuuden riskitekijöitä, ja potilailla, joilla on ennestään sydänsairaus.
Pulmonaalinen toksisuus
Syklofosfamidihoidon aikana ja sen jälkeen on raportoitu keuhkoputkentulehdusta (pneumoniittia) ja keuhkojen fibroosia. Myös keuhkoveno-okklusiivista tautia ja muita keuhkotoksisuuden muotoja on raportoitu.
Hengitysvajaukseen johtavaa keuhkotoksisuutta on raportoitu.
Vaikka syklofosfamidiin liittyvän keuhkotoksisuuden ilmaantuvuus on vähäinen, siihen sairastuneiden potilaiden ennuste on huono.
Pneumoniitin myöhäiseen ilmaantuvuuteen (yli 6 kk:n kuluttua syklofosfamidin käytön aloittamisesta) näyttäisi liittyvän erityisen korkea kuolleisuus. Pneumoniitti voi kehittyä jopa vuosien kuluttua syklofosfamidihoidosta.
Akuuttia keuhkotoksisuutta on raportoitu yksittäisen syklofosfamidiannoksen jälkeen.
Sekundaariset pahanlaatuiset kasvaimet
Kuten kaikkeen sytotoksiseen hoitoon, syklofosfamidihoitoon liittyy sekundaaristen kasvainten ja niiden esiasteiden riski myöhäisinä seurannaisvaikutuksina.
Virtsatiesyövän vaara sekä osittain akuuteiksi leukemioiksi etenevien myelodysplastisten muutosten riski on suurentunut. Muita syklofosfamidin tai syklofosfamidia sisältävien hoitojen käytön jälkeen raportoituja pahanlaatuisia kasvaimia ovat lymfooma, kilpirauhassyöpä ja sarkoomat.
Joissain tapauksissa toinen pahanlaatuinen kasvain kehittyi useita vuosia sen jälkeen, kun syklofosfamidihoito oli lopetettu. Pahanlaatuisuutta on raportoitu myös kohdussa tapahtuneen altistuksen jälkeen.
Veno-okklusiivinen maksasairaus
Veno-okklusiivista maksasairautta (VOLD) on raportoitu syklofosfamidia saaneilla potilailla.
Luuydinsiirtoa valmistelevan sytoreduktiivisen hoidon, joka koostuu syklofosfamidista yhdessä kokovartalosäteilytyksen, busulfaanin tai muiden aineiden kanssa, on todettu (ks. kohta 4.5) olevan merkittävä riskitekijä VOLD:n kehittymiselle. Sytoreduktiivisen hoidon jälkeen kliininen oireyhtymä kehittyy tyypillisesti 1-2 viikkoa elinsiirron jälkeen, ja sille on ominaista äkillinen painonnousu, kivulias hepatomegalia, askites ja hyperbilirubinemia/ keltaisuus.
VOLD:n on kuitenkin raportoitu kehittyvän vähitellen myös potilailla, jotka saavat pitkäaikaisia matala-annoksisia immunosuppressiivisia syklofosfamidiannoksia.
VOLD:n komplikaationa voi kehittyä hepatorenaalinen oireyhtymä ja monielinelinten vajaatoiminta. Syklofosfamidiin liittyvän VOLD:n kohtalokkaasta lopputuloksesta on raportoitu.
Riskitekijöitä, jotka altistavat potilaan VOLD:n kehittymiselle suurten annosten sytoreduktiivisen hoidon yhteydessä, ovat:
– jo olemassa olevat maksan toiminnan häiriöt,
– aiempi vatsan sädehoito ja a- matala suorituskykyarvo.
Genotoksisuus
Syklofosfamidi on genotoksinen ja mutageeninen sekä somaattisissa että miesten ja naisten sukusoluissa. Siksi naiset eivät saa tulla raskaaksi ja miehet eivät saa synnyttää lasta syklofosfamidihoidon aikana.
Sekä naisten että miesten on odotettava vähintään 6-12 kuukautta syklofosfamidin käytön lopettamisen jälkeen ennen kuin he yrittävät tulla raskaaksi tai isäksi.
Tiedot eläimistä viittaavat siihen, että munasolujen altistuminen follikkelikehityksen aikana voi johtaa implantoitumisten ja elinkelpoisten raskauksien vähenemiseen ja epämuodostumien riskin lisääntymiseen. Tämä vaikutus on otettava huomioon, jos suunnitellaan hedelmöittymistä tai raskautta syklofosfamidihoidon lopettamisen jälkeen. Follikkelikehityksen tarkkaa kestoa ihmisillä ei tunneta, mutta se voi olla pidempi kuin 12 kuukautta.
Seksuaalisesti aktiivisten naisten ja miesten on käytettävä tehokkaita ehkäisymenetelmiä näiden ajanjaksojen aikana.
Fertiliteetti, ks. kohta 4.6.
Haitan paranemisen heikentyminen
Syklofosfamidi voi häiritä normaalia haavan paranemista.
VAROITUKSET
Alopesia
Alopesiasta
Alopesiaa on raportoitu, ja sitä saattaa esiintyä yleisemmin annosten kasvaessa.
Alopesia voi edetä kaljuuntumiseksi.
Karvojen voidaan olettaa kasvavan takaisin lääkehoidon jälkeen tai jopa lääkehoidon jatkuessa, joskin ne voivat olla rakenteeltaan tai väriltään erilaiset.
Pahoinvointi ja oksentelu
Syklofosfamidin anto voi aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua.
Nykyiset ohjeet antiemeettisten lääkkeiden käytöstä pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisemiseksi ja lievittämiseksi on otettava huomioon.
Alkoholi saattaa lisätä syklofosfamidin aiheuttamaa oksentelua ja pahoinvointia.
Stomatiitti
Syklofosfamidin antaminen voi aiheuttaa stomatiittia (suun limakalvotulehdus).
Tämänhetkiset ohjeet stomatiitin ehkäisy- ja lievitystoimenpiteistä on otettava huomioon.
Syklofosfamidin anto
Syklofosfamidin sytostaattinen vaikutus ilmenee sen aktivoinnin jälkeen, joka tapahtuu pääasiassa maksassa. Siksi vahingossa tapahtuvasta paravenoosin antamisesta aiheutuvan kudosvaurion riski on pieni.
Syklofosfamidin vahingossa tapahtuvassa paravenoosin antamisessa infuusio on lopetettava välittömästi, ekstravaskulaarinen syklofosfamidiliuos on imettävä kanyylin ollessa paikoillaan, ja muut toimenpiteet on aloitettava tarpeen mukaan.
Käyttö potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, erityisesti potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, vähentynyt munuaisten erittyminen voi johtaa syklofosfamidin ja sen metaboliittien lisääntyneisiin pitoisuuksiin plasmassa. Tämä voi johtaa lisääntyneeseen toksisuuteen, ja se on otettava huomioon annosta määritettäessä tällaisille potilaille. Ks. kohta 4.2.
Käyttö potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta
Suuriin maksan vajaatoimintoihin voi liittyä syklofosfamidin vähentynyt aktivoituminen. Tämä voi muuttaa syklofosfamidihoidon tehoa, ja se on otettava huomioon annosta valittaessa ja tulkittaessa vastetta valitulle annokselle.
Käyttö lisämunuaiskuoren vajaatoimintaa sairastavilla potilailla
Potilaat, joilla on lisämunuaiskuoren vajaatoiminta, saattavat tarvita kortikoidikorvausannoksen suurentamista, kun he ovat alttiina rasitukselle, joka aiheutuu toksisuudesta, joka aiheutuu sytostaattilääkkeistä, mukaan luettuna syklofosfamidi
.