4. Discussion
Pour traiter le cancer de la prostate métastatique, il existe quatre types de thérapie de privation d’androgènes (ADT), y compris la simple orchidectomie, les agonistes de la LHRH, les anti-androgènes et les antagonistes de l’hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH)16. Parmi ceux-ci, les agonistes de la LH-RH sont principalement considérés comme le traitement de première ligne de la SA depuis son introduction au début des années 198017. Dans la vision mécaniste de la SA sur le cancer de la prostate, le contrôle optimal de la testostérone est une question importante chez les patients recevant une SA.18 Bien que ces agents soient une modalité thérapeutique alternative à la castration chirurgicale avec des avantages similaires en termes de survie globale, le contrôle sous-optimal de la testostérone est un inconvénient critique chez un nombre significatif de patients.18, 19, 20, 21, 22, 23 Par exemple, Oefelein et al21 ont rapporté que 13% des patients atteints de cancer de la prostate (CPa) traités avec des agonistes de la LH-RH n’ont pas réussi à atteindre un niveau de testostérone de castration (20 ng/dL). Dans l’étude transversale de Morote et al23, environ 11 % des patients atteints d’un cancer de la prostate avancé traités par agonistes de la LH-RH n’ont pas réussi à atteindre le niveau de testostérone de castration. À cet égard, certains patients dont la maladie a rechuté après un traitement initial par agonistes de la LH-RH peuvent présenter des réponses cliniques et biochimiques significatives à la castration chirurgicale. Par exemple, un rapport de cas récent a démontré que deux patients atteints de CRPC qui étaient résistants aux agonistes de la LHRH ont bien répondu à une orchidectomie bilatérale, entraînant une diminution du PSA sérique et une amélioration clinique24. Cependant, il y a encore peu de preuves des avantages potentiels de la castration chirurgicale chez les patients qui sont résistants à la castration médicale.
Dans la présente étude, une observation clé a été que le groupe de répondeurs (environ 50% des patients) a montré le retardement du traitement de docetaxel avec le modèle de réduction de PSA après l’orchiectomie bilatérale par rapport au groupe de non-répondeurs. Cela signifie que la castration chirurgicale peut être efficace pour contrôler l’état de la maladie chez certains patients atteints de CRPC qui sont résistants à la TDA initiale. Comme nous l’avons constaté, il existe des hypothèses potentielles pour expliquer les effets bénéfiques de la castration chirurgicale chez les patients réfractaires au traitement de fond initial. Premièrement, certains patients résistants aux agonistes de la LH-RH peuvent ne pas atteindre les niveaux de testostérone de castration après une durée de traitement suffisante par des mécanismes inconnus dans l’axe hypothalamo-pituitaire-gonadique.13 Deuxièmement, d’autres patients résistants aux agonistes de la LH-RH présentent des niveaux de testostérone sérique réduits à des niveaux de castration par définition ; cependant, la testostérone ne peut pas être diminuée suffisamment dans des états cliniquement réfractaires aux hormones. Par conséquent, une réduction insuffisante du taux de testostérone sérique peut réguler à la hausse l’expression du récepteur des androgènes et de ses gènes cibles et finalement stimuler les voies de signalisation oncogènes malgré le faible taux de testostérone sérique.25 Troisièmement, les cellules de Leydig résiduelles dans les testicules atrophiques induits par le traitement hormonal peuvent agir comme des unités fonctionnelles, qui sont responsables de la résurgence de la testostérone et de l’échec du traitement par agoniste de la LH-RH. En effet, l’hyperplasie des cellules de Leydig était un mauvais signe prédictif de la réponse au traitement des agonistes de la LH-RH dans l’étude d’Olaopa et al.24 Ils ont noté que deux patients ont démontré une réponse substantielle à une orchidectomie bilatérale pour l’ablation des cellules de Leydig, tandis qu’un patient qui avait de petites quantités de cellules de Leydig a montré une mauvaise réponse à la castration chirurgicale24.
Une autre observation importante a été que la population de répondeurs a présenté un modèle de réduction des niveaux de testostérone sérique après une orchidectomie bilatérale, tandis que la population de non-répondeurs a montré une tendance à la régulation à la hausse, même après une castration chirurgicale. Étant donné que les taux de testostérone des répondeurs et des non-répondeurs étaient inférieurs à 20 ng/dL après la TAD initiale, les hypothèses décrites précédemment concernant les niveaux de castration sous-optimaux et l’hyperplasie des cellules de Leydig ne peuvent expliquer les résultats. Au lieu de cela, Mostaghel et al26 ont récemment suggéré que les androgènes intraprostatiques et l’expression de leurs gènes cibles peuvent être le mécanisme potentiel des réponses insuffisantes de la TAD médicale malgré les niveaux de testostérone sériques castrés. En d’autres termes, la castration médicale qui dépend du taux de testostérone sérique ne peut pas représenter pleinement le statut androgénique du tissu prostatique porteur du cancer. Ils ont émis l’hypothèse qu’une réduction sous-optimale de la testostérone intraprostatique et l’activation résultante des gènes régulés par les androgènes peuvent amener les cellules cancéreuses de la prostate à s’adapter pour survivre dans un microenvironnement à faible taux de testostérone.26 Gregory et al27 ont également suggéré que l’adaptation métabolique des cellules cancéreuses de la prostate peut contribuer à la résistance aux traitements hormonaux, et qu’une stratégie thérapeutique visant à réprimer de manière substantielle l’activité androgénique tumorale devrait donc être requise.27 Dans ce contexte, nous pensons que la castration chirurgicale peut être considérée comme une option thérapeutique potentielle avant le traitement par docétaxel chez les patients atteints de CPRC métastatique qui sont résistants à la TDA initiale, en particulier avec des taux sériques de testostérone castrés. Pour atteindre l’efficacité clinique optimale par la castration chirurgicale chez ces patients, de nouveaux outils de mesure du statut androgénique intraprostatique doivent être développés pour sélectionner les patients appropriés.
Nous devons reconnaître plusieurs limites critiques dans la présente étude. Premièrement, notre étude a une nature rétrospective avec un petit nombre de cas. Deuxièmement, nous ne pouvons pas offrir les données pathologiques pour représenter le statut des cellules de Leydig ou de l’androgène intraprostatique avec ses gènes cibles au niveau moléculaire. Enfin, nous ne pouvons pas expliquer clairement l’hétérogénéité des réponses au traitement de l’orchidectomie bilatérale observée entre les répondeurs et les non-répondeurs. Néanmoins, notre étude met en évidence l’efficacité clinique de la castration chirurgicale par orchiectomie bilatérale chez certains patients CRPC résistants à l’ADT initial, et fournit les mécanismes potentiels de ces phénomènes.
En résumé, malgré le nombre limité de patients pour l’analyse statistique, nos résultats mettent à nouveau en lumière les avantages cliniques de la castration chirurgicale par orchiectomie bilatérale avant la chimiothérapie systémique chez certains patients CRPC après une hormonothérapie initiale. D’autres analyses histopathologiques avec un grand nombre de cas sont nécessaires pour étayer nos résultats préliminaires.