Lo studio I è stato condotto dal 1979 al 1986 e ha incluso uomini di 35-70 anni con diagnosi di cancro in uno dei 19 siti. Lo studio II è stato condotto tra il 1996 e il 2001 e ha incluso uomini e donne di età compresa tra i 35 e i 75 anni con diagnosi di tumore al polmone. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti con tumori incidenti confermati istologicamente identificati in tutti i principali ospedali dell’area di Montreal, che vivevano nell’area di Montreal, e limitati ai cittadini canadesi. Entrambi gli studi includevano anche una serie di controlli di popolazione selezionati a caso dalle liste elettorali. I controlli sono stati abbinati per età, sesso (applicabile solo allo studio II) e area di residenza (distretto elettorale di circa 40.000 individui) a tutti i casi di cancro per lo studio I e ai casi di cancro ai polmoni per lo studio II. Ulteriori dettagli sull’accertamento dei soggetti e sulla raccolta dei dati sono stati presentati in precedenza. I risultati sono presentati qui solo per gli uomini, perché la prevalenza di esposizione professionale alla polvere di legno tra le donne era molto bassa nella nostra popolazione di studio (2%).
Lo studio I includeva casi di cancro ai polmoni, altri casi di cancro e controlli della popolazione. Nel calcolare le stime di rischio relativo per il cancro ai polmoni siamo stati quindi in grado di utilizzare come referenti non solo i controlli della popolazione, ma anche i pazienti con altri tipi di cancro (controlli del cancro). Ci sono diversi pro e contro associati ai controlli della popolazione e ai controlli del cancro. Anche se un gruppo di controllo basato sulla popolazione è spesso considerato più rappresentativo della popolazione di base, i controlli sul cancro sono meno suscettibili di bias di non partecipazione e bias di informazione. Non possiamo affermare che un gruppo di controllo sia necessariamente più valido dell’altro nel rappresentare l’esperienza di esposizione della base dello studio. Nello studio I, sono stati identificati 1082 casi di cancro ai polmoni e 740 controlli di popolazione idonei e si è cercato di intervistarli. Di questi, 857 (79%) casi e 533 (72%) controlli della popolazione hanno completato l’intervista. Dal pool di altri pazienti affetti da cancro, abbiamo selezionato un set di controlli che comprendeva un totale di 1349 pazienti con cancro in un sito non contiguo al polmone, che erano stati accertati nello stesso anno e negli stessi ospedali dei casi di cancro al polmone, e selezionati in modo che nessuno dei 19 singoli siti di cancro rappresentasse più del 20% del pool complessivo di controlli sul cancro. I principali siti di cancro nella serie di controllo del cancro erano vescica (17%), colon (15%), prostata (15%), stomaco (9%), linfomi (7%), rene (6%), e retto (5%). Nello studio II, sono stati identificati 860 casi maschili ammissibili e 1294 controlli maschili ammissibili, e 736 (86%) e 894 (69%) di questi, rispettivamente, hanno accettato di partecipare e hanno completato in modo soddisfacente l’intervista. L’approvazione etica è stata ottenuta per entrambi gli studi dall’Institut National de la Recherche Scientifique, dalla McGill University e da ciascun ospedale partecipante. Tutti i soggetti partecipanti hanno fornito il consenso informato.
Raccolta dei dati
Nello studio I e nello studio II, oltre l’82% e il 76% degli individui, rispettivamente, hanno risposto per se stessi, e gli intervistati surrogati (procuratori) hanno fornito informazioni per gli altri partecipanti. Le interviste includevano una sezione strutturata che richiedeva informazioni sulle caratteristiche socio-demografiche e dello stile di vita, compresa l’etnia, il reddito familiare e la storia del fumo, e una sezione semi-strutturata che elicitava una descrizione dettagliata di ogni lavoro svolto dai soggetti nel corso della loro vita lavorativa. Le occupazioni sono state codificate secondo la classificazione canadese del 1971 e il dizionario delle occupazioni. Per ogni lavoro svolto, un intervistatore addestrato ha chiesto al soggetto circa l’azienda, il suo prodotto, la natura del luogo di lavoro, i compiti principali e secondari del soggetto, e qualsiasi informazione aggiuntiva (ad esempio, la manutenzione delle attrezzature, l’uso di dispositivi di protezione, le attività dei colleghi) che potrebbe fornire indizi circa le esposizioni al lavoro e la loro intensità. Questionari supplementari sono stati utilizzati per assistere gli intervistatori con indagini tecniche dettagliate per alcune occupazioni, tra cui: falegnami, ebanisti, autisti, lavoratori di isolamento e idraulici. Un team di chimici e igienisti industriali ha esaminato ogni questionario compilato e ha tradotto ogni lavoro in un elenco di potenziali esposizioni utilizzando una lista di controllo di 294 agenti. La polvere di legno era sulla lista di controllo. Sfortunatamente non è stato possibile accertare se le esposizioni fossero a polvere di legno duro o di legno dolce, quindi tutti i tipi di polvere di legno sono combinati in questa analisi.
Combinando i due studi, sono stati valutati più di 28000 lavori. I codici di esposizione finali attribuiti a un partecipante erano basati sul consenso tra i codificatori. I codificatori chimici erano ciechi rispetto allo stato di malattia del soggetto. Per ogni sostanza considerata presente in ogni lavoro, i codificatori hanno annotato tre dimensioni di informazione, ognuna su una scala a tre punti: il loro grado di fiducia che l’esposizione fosse effettivamente avvenuta (possibile, probabile, certa), la frequenza di esposizione in una normale settimana lavorativa (<5%, 5%-30%, >30% del tempo) e il livello relativo di concentrazione dell’agente (basso, medio, alto). Purtroppo, si è rivelato impossibile stimare in modo affidabile i valori assoluti di concentrazione corrispondenti ai livelli relativi codificati.
La non esposizione è stata interpretata come l’esposizione fino al livello che si può trovare nell’ambiente generale. Per la polvere di legno, non ci sono misure ambientali specifiche per stabilire un livello di fondo. Tra quelli considerati esposti, sono state stabilite circostanze professionali di riferimento che corrispondono a concentrazioni basse, medie e alte, e ogni lavoro è stato codificato rispetto a questi parametri di riferimento. Il benchmark di concentrazione “bassa” comprendeva falegnami edili e fabbricanti di mobili per la casa; il benchmark di concentrazione “media” comprendeva segherie, depositi di legname e lavoratori di laminazione; il benchmark di concentrazione “alta” comprendeva operazioni di levigatura manuale e a nastro e reparti di finitura della produzione di compensato. Questi benchmark erano indicativi e gli esperti erano liberi di valutare un dato lavoro, l’industria, l’epoca e le caratteristiche particolari del luogo di lavoro e delle abitudini lavorative. Anche se il titolo di lavoro di un soggetto era certamente un fattore di attribuzione dell’esposizione, i dettagli delle attività del soggetto sono stati presi in considerazione nella valutazione dell’esposizione, così come il settore e l’epoca. Descrizioni più ampie del metodo di valutazione dell’esposizione possono essere trovate altrove.
Analisi dei dati
La regressione logistica incondizionata è stata utilizzata per stimare gli odds ratio (OR) e i loro intervalli di confidenza al 95% (CI) per l’associazione tra ogni fattore occupazionale e il cancro ai polmoni, aggiustando per i seguenti potenziali confondenti a priori: età, reddito mediano nel tratto di censimento di residenza e livello di scolarizzazione individuale come marcatori di status socioeconomico, background etnico-culturale (francese, anglo, altro), stato dell’intervistato (sé stesso, delegato), esposizione professionale a amianto, scarico di motori diesel, formaldeide, cadmio, composti di cromo IV, composti di nichel, polvere di silice, e fumo di tabacco. Dopo aver confrontato diverse parametrizzazioni delle variabili del fumo nei nostri set di dati, abbiamo selezionato l’indice globale del fumo (CSI), che ha dimostrato di adattarsi più accuratamente ai dati e integra la durata, l’intensità e il tempo dopo aver smesso di fumare. Questo indice cattura meglio la natura confondente della storia del fumo poiché tiene conto della tempistica dell’esposizione al fumo, e non solo della durata e dell’intensità.
C’è un dibattito in corso sull’opportunità di aggiustare i marcatori dello status socioeconomico (SES) negli studi occupazionali, con alcuni che sostengono che il SES sia un confonditore da aggiustare e altri che sia un collettore da omettere dai modelli statistici. Si può anche discutere se l’inclusione nei modelli di altri cancerogeni professionali può costituire una forma di sovra-aggiustamento. Per esaminare se l’inclusione della SES o di altri cancerogeni professionali abbia il potenziale di distorcere l’associazione tra polvere di legno e cancro ai polmoni, abbiamo condotto un’analisi di sensibilità in cui abbiamo confrontato i risultati sull’esposizione alla polvere di legno da quattro modelli: i) senza aggiustamento per SES né per altri cancerogeni professionali, ii) aggiustamento per SES ma non per altri cancerogeni professionali, iii) aggiustamento per altri cancerogeni professionali ma non SES, e iv) aggiustamento sia per SES che per altri cancerogeni professionali. Le altre covariate di base sono rimaste in tutti i modelli.
Gli indici di esposizione professionale erano basati su quattro dimensioni di informazioni che erano disponibili ogni volta che gli esperti assegnavano un’esposizione a un soggetto: probabilità che l’esposizione avesse luogo, concentrazione, frequenza, e anni di inizio e fine dell’esposizione. Utilizzando queste dimensioni, è stato calcolato un indice di esposizione cumulativa a priori con le seguenti categorie: “nessuna esposizione” consisteva in soggetti mai esposti e in quelli per i quali il grado di fiducia che l’esposizione fosse effettivamente avvenuta era stato codificato come solo “possibile” dagli igienisti; i soggetti rimanenti, la cui esposizione alla polvere di legno era stata valutata come probabile o certa, sono stati considerati “esposti” per queste analisi. Abbiamo ulteriormente suddiviso gli ‘esposti’ in due gruppi di esposizione: l”esposizione sostanziale’ è stata assegnata ai soggetti che erano stati esposti a concentrazioni medie o elevate, durante più del 5% della loro settimana lavorativa, e per 5 anni o più, mentre l”esposizione non sostanziale’ è stata assegnata ai restanti soggetti esposti. Le esposizioni avvenute meno di cinque anni prima della data dell’indice sono state scontate per motivi di latenza. Altri indici di esposizione cumulativa sono stati calcolati utilizzando diverse combinazioni di pesi per le dimensioni dell’esposizione: frequenza, concentrazione, durata e latenza. Nessuno di questi indici ha mostrato una migliore bontà dell’adattamento rispetto alle categorie semplici descritte sopra, quindi non sono presentati qui.
Oltre a trattare il fumo come un confondente a priori, abbiamo esplorato la potenziale modifica dell’effetto da parte del fumo. Poiché il numero di non fumatori tra i casi era molto basso, la categoria dei non fumatori è stata integrata con i fumatori a bassa intensità per tutta la vita. Operativamente, abbiamo definito i fumatori a bassa intensità per tutta la vita come individui che hanno un valore CSI inferiore al 25° percentile su questa scala. A causa del modo in cui è costruito, l’indice CSI non si traduce facilmente sulla scala della durata o della quantità giornaliera di pacchetti-anno. Possiamo illustrare la quantità di fumo in queste categorie mostrando due profili di fumatori che cadrebbero sul 25° percentile della scala CSI, vale a dire: un fumatore attuale che ha fumato tre sigarette al giorno per 40 anni (con un’esposizione cumulativa nel corso della vita di 6 pacchetti-anno), o un ex fumatore che ha fumato sei sigarette al giorno per 30 anni e ha smesso 10 anni fa (con un’esposizione cumulativa di 9,8 pacchetti-anno). I fumatori con valori CSI superiori al 25° percentile sono stati considerati fumatori medi/pesanti. Per valutare la significatività statistica della differenza di OR tra i due strati di fumatori, abbiamo effettuato un’analisi basata su tutti i soggetti includendo le due variabili, stato di fumatore (binario) ed esposizione alla polvere di legno (binario), testando il loro termine di prodotto incrociato. Le variabili continue del CSI sono state mantenute come covariate nei modelli per evitare qualsiasi confondimento residuo all’interno degli strati dello stato di fumatore.
Sono state valutate anche le associazioni tra la polvere di legno e i tipi istologici più prevalenti di cancro ai polmoni, cioè cellule squamose, adenocarcinoma, piccole cellule e grandi cellule.