はじめに
集中治療室（ICU）に入院した患者は、しばしば複数の薬剤の静脈内投与が必要となる。 Moyenらが行ったシステマティックレビューによると、ICUでの薬剤投与に関連するエラーは平均1.7件/日であることが判明している1。 一方、スペインの病院のICUで行われた研究でMerinoらが報告したデータは、もう少しましです（患者100人あたり1.13人/日）2。それでも、投薬ミスはICUではよくあることで、それを最小限に抑えるために医療従事者の配慮が必要なのです。
ICUでの薬剤投与におけるミスは、いくつかの要因によるものです。高リスクの薬剤（血管作動薬、強心剤、鎮静剤など）の使用は、その高い薬力によりしばしば少量で投与されるため、希釈や投与前の評価を必要とします。 また、異なる測定単位で処方されることや、患者ごとに使用される薬剤の数が多いことも要因の一つです。 安全性に関しては重要な進歩ですが、インテリジェント輸液ポンプの使用は、プログラミングの問題から、重要な数の投薬ミスと関連しています3
これらの危険因子が組み合わされると、その重症度から、最も脆弱な患者に対してミスを犯す可能性が高まります。 重篤な患者は静脈アクセスが限られていることが多い。 これは、異なる薬剤を同じ投与経路で投与することを意味し、適合しない薬剤を混合する際のリスクを増大させる。 4
2剤のYサイト注入は、両剤が物理的に適合していることが必要です5。 一方、2剤を同じ希釈液で安全に共投与するためには、混合液が化学的に安定であることが必要である。 6
輸液の濃度を標準化することは、ICU環境における投薬ミスを防ぐための最も有用な手段の一つであり、特に高リスクの薬剤は深刻な損傷を引き起こす可能性があるため、投薬ミスの発生率が最も高い。
また、薬剤の安全投与に大いに推奨できる対策としては、重症患者に一般の薬剤を投与する際に薬剤適合性に関する信頼できる情報を利用することが挙げられる。 しかし、薬物適合性に関する情報は少なく、多くの場合、使用される濃度の違い、使用される評価技術に関する情報の欠如、または情報源の疑わしい技術的品質により解釈が困難である。 2剤の安全な混合に関する情報の欠如は、ICU看護チームの日常業務に問題を生じさせています。 この情報の欠如により、看護師は2つの薬剤を別々に投与するために新しい静脈アクセスを探さなければならず、感染症や血栓塞栓症の合併症のリスクが高まります。 また、発表された情報の質を評価し、重症患者への薬剤投与の安全性を向上させるために、信頼できる最新の情報を盛り込んだ適合表を作成することである。
方法検索戦略
薬剤の物理的・化学的適合性に関する原著論文、レビュー論文、メタアナリシスを特定するために、Medline, Stabilis, Handbook on Injectable Drugs, Micromedexデータベースの系統的検索が実施された。 臨床的なアプローチであり、物理的・化学的安定性を判断する方法論を欠いているため、事例研究は廃棄された。 KanjiらとLópez-Cabezasら5,7が出版したレビューを参考とした。 これらの著者が情報を持っていない、あるいは情報を探していない薬物の組み合わせを中心に検索した。 研究の発表年は1990年代から2017年12月までで、対象言語は英語、スペイン語、フランス語とした。 検索戦略は，関心のある情報を記述する複数の用語を用いて，ブール演算子「OR」で組み合わせ，その後「AND」演算子で絞り込み検索を行うというものであった。 使用した用語は、物理的適合性、薬物安定性、Yサイト、Yインジェクション、静脈内投与薬、さらに対象薬剤の名称と同義語である。
レビューで使用した薬剤は、ICU環境で日常的に使用されており、しばしば持続点滴で投与される。 参考として使用した濃度は、これらの薬剤について当センターで標準化されたもの7であり、多くのICUで一般的に使用されている濃度と一致している（表1）。 ある分子について、異なる濃度区間について見出された互換性に関するすべての情報を表2に示す。 各薬剤の参考文献検索作業は、独立した2人の研究者が同時に行った。
文献検索の参考とした試験薬および濃度。
| Drug | Standard concentration | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| アドレナリン | 40mcg/mL | イソプロテレノール | 4mcg/mL | |||||
| アミオダロン | 3.6mg/mL | ケタミン | 50mg/mL | |||||
| アルガトロバン | 1mg/mL | ラベタロール | 2mg/mL | |||||
| 重炭酸 | 1mmol/L | Magnesium 硫酸塩 | 15mg/mL | |||||
| 塩化カルシウム | 10mg/mL | Meropenem | 30mg/mL | |||||
| グルコン酸カルシウム | 10mg/mL | メタドン | 0.2mg/mL | |||||
| Ceftazidime | 24mg/mL | Midazolam | 4mg/mL | |||||
| Cisatracurium | 2mg/mL | Milrinone | 0.2mg/mL | |||||
| クロニジン | 7.5mcg/mL | N-…アセチルシステイン | 50mg/mL | |||||
| Morphine chloride | 1mg/mL | Naloxone | 8mcg/mL | |||||
| Dexmedetomidine | 4mcg/mL | Nitroglycerin | 0.2mg/mL | |||||
| ジルチアゼム | 1mg/mL | ニトロプルシド | 0.2mg/mL | |||||
| ドブタミン | 8mg/mL | ノルアドレナリン | 0.0 mg/mL | 0.32mg/mL | ||||
| ドーパミン | 8mg/mL | パントプラゾール | 0.32mg/mL | |||||
| エソメプラゾール | 0.32mg/mL | 8mg/mL | 0.32mg/mL | ピペラシリン-タゾバクタム | 64mg/mL | |||
| フェニレフリン | 0.2mg/mL | 塩化カリウム | 120mEq/L | |||||
| フェンタニル | 30mcg/mL | 10mg/mL | ||||||
| フルマゼニル | 40mcg/mL | レミフェンタニル・・・。 | 20mcg/mL | |||||
| フロセミド | 2mg/mL | ソマトスタチン | 24mcg/mL | |||||
| 50IU/mL | Vecuronium | 1.5mg/mL | 0.2mg/mL | |||||
| インスリン | 1IU/mL | Verapamil | 0.1mg/mL |
| Drug#1 | Max compatible concentration | Drug#2 最大適合濃度 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| アドレナリン | 32mcg/mL | パントプラゾール | 0.8mg/mL | |||||
| 2mcg/mL | Verapamil | 0.08mg/mL | ||||||
| Amiodarone | 4mg/mL | Phenylephrine | 0.04mg/mL | |||||
| 6mg/mL | Furosemide | 1mg/mL | ||||||
| 15mg/mL | Nitroprusside | 0.3mg/mL | ||||||
| 塩化カルシウム | 4mg/mL | ドブタミン | ||||||
| グルコン酸カルシウム | 4mg/mL | dobutamine | 4mg/mL | |||||
| Ceftazidime | 120mg/mL | Dobutamine | 1mg/mL | |||||
| 120mg/mL | Dopamine | 0.4mg/mL | ||||||
| 125mg/mL | Ketamine | 10mg/mL | ||||||
| Dobutamine | 1mg/mL | Heparin | 50IU/mL | |||||
| 4mg/mL | 硫酸マグネシウム | 40mg/mL | ||||||
| 4mg/mL | 塩化カリウム | 60mEq/L | ||||||
| ドーパミン | 3.2mg/mL | Midazolam | 2mg/mL | |||||
| Fentanyl | 12.5mcg/mL | レミフェンタニル | 0.25mg/mL | |||||
| ヘパリン | 20IU/mL | ベラパミル | 0.08mg/mL | |||||
| イソプロテレノール | 4mcg/mL | 硫酸マグネシウム | 1mg/mL | 塩化カリウム | 40mEq/L | |||
| 4mcg/mL | ベクロニウム | 0.1mg/mL | ||||||
| 10mcg/mL | Verapamil | 0.08mg/mL | ||||||
| Meropenem | 22mg/mL | Potassium chloride | 40mEq/L | |||||
| Naloxone | 0.8mcg/mL | Verapamil | 0.08mg/mL | |||||
| ニトログリセリン | 0.1mg/mL | Verapamil | 0.08mg/mL | |||||
| Nitroprusside | 0.2mg/mL | Vecuronium | 0.8mg/min | 0.1mg/mL | 0.1mg/mL | 0.1mg/mL | 0.1mg/mL | |
| 0.1mg/mL | Verapamil | 0.08mg/mL | ||||||
| Noradrenaline | 0.008mg/mL | Verapamil | 0.0 mg/mL | Verapamil | 0.1mg/mL | 0.08mg/mL | ||
| ピペラシリンータゾバクタム | 40mg/mL | デクスメデトミジン | 4mcg/mL | |||||
| 40mg/mL | レミフェンタニル | 250mcg/mL | ||||||
| カリウム 塩化物 | 100mEq/L | Remifentanil | 250mcg/mL |
図でI/Cとして指定した灰色のボックスと一致します。 2.2740>
研究選択
文献検索後、独立した2人の審査員が査読プロセスを用いて研究の質を評価した。 このレビューは、専門家の意見に基づく品質基準に従い、臨床実践ガイドライン8-11に従って行われました：
-
試験の再現性：有効成分および希釈剤、試験条件、方法について記述されています。
-
実施した試験の数（少なくとも三重）
-
安定性分析における試料採取中の経過時間：5回の試料採取時間を含むことが推奨される
-
混合物の安定性の評価のために実施した研究。 (a)透明性：可視粒子については、マットブラックパネルによる観察、自動粒子計数または比濁法、可視以下の粒子については、光学顕微鏡、分光光度計または比濁法の使用、(b)色の変化：目視または分光光度計、(c)ガスの発生：目視、(d)pH、(e)化学安定性：2剤濃度の変動の測定。
結果チャートの作成
対象となる薬剤の可能なすべての組み合わせでチャートを作成した。 箱には、その組み合わせが適合する場合は「C」、適合しない場合は「I」、安定性が特別な条件に依存する場合は「I/C」と名前が付けられた。 2740＞結果参考文献の検索結果＜3266＞合計で48件の論文が抽出された。 図1に選定過程を示す。 29件の論文のうち、スペイン語は4件、フランス語は3件、英語は22件であった。 発表時期については、8論文が1990年から1999年、10論文が2000年から2009年、残りの11論文が2010年から2017年に発表された。
参考文献検索結果の構造化された要約.
Quality of the studies found
調査した論文の中で、本レビューで設定した品質基準をすべて満たしたものはありません。 しかし、93%の論文では、再現性を保証するのに十分なほど詳細に研究の条件と方法が記述されていました。
試験が三重で行われたのは26%のみでした。 一方、81%の研究が0時間目にサンプルを採取するという推奨事項に従っていましたが、5回に分けてサンプルを採取したのは10件のみでした。
サンプルの安定性を評価するために行った試験については、すべての研究が透明性を評価し、93%の研究が目視検査による色の変化を報告しています。 その他の方法は、16の研究（59％）で目に見えない粒子を見るために使用されました。 67%の研究ではガス発生を評価し、12件のみ時間的なpH変化を測定しています。 混合物の化学的安定性を評価した研究は6件のみで、混合物の有効成分の濃度を測定するために高解像度液体クロマトグラフィーが5件の研究で使用された方法でした。
このセクションに関する結果は表3にまとめられています。
掲載論文の品質基準のまとめ。
| 品質指標 | 研究数（%） | |
|---|---|---|
| 沈殿生成の評価 | 27（100） | 12,13,16-40 |
| 色調変化の評価 | 25 (93) | 12,13,16-27,30-40 |
| pH変化の測定 | 12 (44) | 12,13,16,18,19,22,26,27,29,38,39 |
| ガス生成の評価 | 18 (67) | 12,13,17,19-21,24-26,31,33-40 |
| 三重で行った分析 | 7 (26) | 18,21,22,29,34,35,38 |
| 使用した方法の説明（観察回数、頻度、試験条件を含む） | 24 (89) | 12,13,17-24,26-33,35-40 |
| 全試験薬の希釈液の説明 | 21 (78) | 13,17-29,33,35-40 |
| 試験対象者の資料 | 22 (81) | |
| 化学的安定性 | 6 (22) 16,18,19,22,29,38 |
物理的および化学的適合性の結果
ICUにおいて持続灌流に使用する薬剤として、脂質入りおよび脂質なしの非経口栄養剤、3種類のβラクタム抗生物質を含む44種類を選定した。 これらの適合性をFig. 2に示す。 KanjiらとLópez-Cabezasらが行ったレビューで得られたデータでは、945通りの組み合わせのうち393通りの組み合わせについて適合性情報が得られた5,7。システマティックレビュー終了後、新たに82通りの薬剤組み合わせについて安定性データが追加された。 新たな知見により、適合する組み合わせが29種類、適合しない組み合わせが27種類、特定の条件下で適合する組み合わせが26種類であることが判明しました。 したがって、最終的な表は、2剤の組み合わせの可能性945件中475件（50.3%）の適合性データを示している。 このうち，表2に示すように，366が適合（77.1％），80が非適合（16.8％），29が特定条件下で適合（6.1％）でした。
物理的および化学的な相溶性の概要。 Cは相溶、Iは非相溶、I/Cは特殊な条件下で相溶。 点線のボックスは、ミックスがグリコシル化血清のみと互換性があることを示します。
Discussion
医薬品の使用が安全であることを確認することは、医療従事者が患者と行う主な約束の1つであり、そのような約束のもとで医薬品を使用することは、医療従事者が患者のために行うことです。 ICUの環境では、投与される膨大な量の静脈内投与薬と患者の限られた投与経路を考えると、この安全性は、特に脆弱な患者に適合しない薬剤を共同投与する際のリスクのために、時に損なわれます。
Stabilis 4.0などのオンラインデータベースは、薬剤適合性の情報を探すのに非常に役に立ちます。 しかし、薬剤を投与する担当者は、ある時点で必要な情報をすぐに見ることができるため、チャートの方がはるかに有用であると考えます。 今回のレビューでは、ICUで最も一般的に使用されているYサイト輸液の物理的・化学的適合性を分析し、得られた情報を複式簿記のチャートにまとめることに焦点を当てました。 物理的適合性試験は、実施が容易であることから最も一般的な試験である。 しかし、化学的安定性試験は、薬物の初期および最終濃度を決定するために、より高度な分析技術を必要とするため、そうではありません。
にもかかわらず、研究対象の薬物の組み合わせの数はまだ十分ではありません。 例えば、フルマゼニルとピペラシリン・タゾバクタムの場合、4つの薬剤との安定性しか判断できず、どちらのケースでも残りの39の組み合わせは情報がないままでした。
提案されたすべての可能な組み合わせを考慮に入れて、見つかった新しいデータを加えても、470組み合わせの物理・化学的適合性の情報はゼロのままです。 つまり、提案された組み合わせのうち50.3％しかデータがないのです。
非互換性に関して最も問題となる組み合わせは、安定性がpH間隔と密接に関係している薬剤です。これは、炭酸水素ナトリウム、フロセミド、パントプラゾールの場合です。 例えばフロセミドは、溶液中の分子の安定性を保証するために塩基性pHを必要とし、これが酸性薬物（pH
4）との混合が濁りや沈殿を引き起こす理由です12
製剤中のアジュバントの存在、濃度、極度の温度や光への暴露も薬物不適合と関連する要因です13
また、薬物の種類や濃度も、製剤中の薬物不適合に関連します。 例えば、アミオダロンは0.9%の生理食塩水では不安定であるため、ドーパミンは5%の糖化血清に溶解した場合のみアミオダロンと相溶する。 そのため、この互換性があるとされる混合を生理的血清中で行うと、アミオダロンの濃度が低下し、治療効果が得られないというリスクが生じる可能性がある
一方で、多くの場合、これまでに発表された研究の質はもっと高くてもよいと思われる。 この種の研究の品質基準がもっと統一されるとよい。 例えば、pHは薬物の溶液中での安定性に重要な因子であるにもかかわらず、27論文中12論文でしか検証されていない。 同様に、粒子や色の変化を検出するために目視よりも正確な技術である比濁法や顕微鏡法も、あまり使われていません。 ここ数年、複数の専門家が薬物安定性試験のデザインに関するガイドラインを発表している。8-11 これによって、将来的にこの種の試験全体の質が向上することを願うばかりだ。 例えば、Flameinら14は新生児ICUにおけるこの問題を研究し、Knudsenら15は鎮痛剤と鎮静剤の相性に光を当てている。 我々のレビューは、カナダのKanjiら5とスペインのLópez-Cabezas7が行った過去の研究に基づいている。 その結果、ICUで広く使用されている3種類のβ-ラクタム系抗生物質（セフタジジム、メロペネム、ピペラシリン-タゾバクタム）の組み合わせを含む、27の文献から82種類の新しい薬の組み合わせに関する情報を得ることができました。 ここ数年、これら3剤の長時間灌流投与による薬物動態上の利点が確認されている16-19
重症患者には通常より高濃度の灌流投与がしばしば行われるが、灌流投与による薬物動態上の利点が確認されている。 その意味で，ICUで使用される高濃度に関するすべての薬剤の組み合わせのデータを見つけることはできなかったが（表1），いくつかのケースでは，このレビューで報告された濃度よりも低い濃度に関する情報を得ることができた。 これらの症例は、条件付適合性（I/C）、すなわち標準的な濃度とは異なる濃度で検討された組み合わせとして適合性チャート（図2）に示されています。 また、提供された情報は2つの薬剤の組み合わせに関するものであり、>一度に2つの薬剤の組み合わせで非互換性が存在する可能性があり、これは非常に望ましくありません。 しかし、選択された薬剤と濃度は、ほとんどの病院の成人ICUで最も広く使用されている。
この問題に光を当てる新しい優れた互換性研究が出るまで、このレビューは、ICU環境で最もよく使用される薬剤の互換性に関する利用可能な証拠に関する読みやすい最新情報になるであろう。 2740＞著者による貢献＜3266＞Genís Castells Lao：研究デザインとアイデア、データマイニング、データの分析と解釈、論文のドラフトまたは知的資料の重要なレビュー、本バージョンの最終承認。
Montse Rodríguez Reyes: 研究デザインとアイデア、データマイニング、データの分析と解釈、知的資料の論文ドラフトまたはクリティカルレビュー、本バージョンの最終承認.
Judit Roura Turet: データマイニング、データの分析と解釈、知的資料の論文ドラフトまたはクリティカルレビュー、および本バージョンの最終承認.
Montse Peders: データマイニング、データの分析、データの解釈、知的資料の論文ドラフトまたはクリティカルレビュー。
Marta Prat Dot：データマイニング、データの分析および解釈、知的資料の論文ドラフトまたはクリティカルレビュー、および本バージョンの最終承認
Dolors Soy Muner：研究デザインとアイデア、知的資料の論文ドラフトまたはクリティカルレビュー、および本バージョンの最終承認。
Carmen López Cabezas: 研究デザインとアイデア、データマイニング、データの分析と解釈、論文のドラフトまたは知的資料の重要なレビュー、およびこのバージョンの最終承認。
利益相反
著者はいかなる利益相反も宣言しなかった。