Surgery
Debulking of cytoreductieve chirurgie heeft een dubbele rol in de behandeling van hooggradige eierstokkanker omdat het niet alleen wordt gebruikt voor diagnose en staging, maar ook als een therapeutische interventie . Het doel van een primaire debulking operatie is het verwijderen van alle zichtbare ziekte. De hoeveelheid residuele ziekte is een onafhankelijke prognostische factor van overleving, en de afwezigheid van macroscopische residuele ziekte wordt geassocieerd met een significant lager risico van herval. Patiënten die niet in aanmerking komen voor debulking-chirurgie kunnen baat hebben bij neoadjuvante chemotherapie. Voorlopige gegevens van een fase III-studie suggereren dat chirurgie met voordelen kan worden herhaald bij hooggeselecteerde patiënten met platinum-gevoelige ziekte: in de AGO DESKTOP III/ENGOT ov20-studie was secundaire cytoreductieve chirurgie geassocieerd met een klinisch zinvolle 5,6 maanden langere progressievrije overleving (PFS) .
Er is weinig bewijs voor de rol van hyperthermische intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) na cytoreductieve chirurgie vooraf. Na interval debulking-chirurgie en in de recidiverende setting, in een fase III-studie die 245 vrouwen includeerde die ten minste stabiele ziekte hadden na drie cycli neoadjuvante chemotherapie met carboplatine plus paclitaxel, hadden de patiënten die cytoreductieve chirurgie met HIPEC ondergingen een significant langere recidiefvrije overleving (hazard ratio 0.66; 95% CI, 0,50-0,87) en algehele overleving (OS) (HR: 0,67; 95% CI, 0,48-0,94) in vergelijking met degenen die alleen cytoreductieve chirurgie ondergingen. Het percentage ernstige ongewenste voorvallen was in beide groepen vergelijkbaar. In deze context moet HIPEC worden uitgevoerd in klinische trials of in verwijscentra met veel ervaring in de behandeling van eierstokkanker.
Eerstelijns chemotherapie
De combinatie van carboplatine area-under-the-curve (AUC) 5 en paclitaxel (175 mg/m2 intraveneus gedurende 3 uur, elke 21 dagen) blijft de standaardbenadering in de eerstelijns setting, ondanks teleurstellende resultaten van de langetermijnfollow-up van de registratiestudies die recidiefpercentages van 70-80% binnen de eerste 2 jaar lieten zien. Alternatieven voor deze aanpak zijn de afgelopen twee decennia uitvoerig bestudeerd, maar van geen enkel chemotherapeutisch regime is onomstotelijk aangetoond dat het superieur is aan de standaardcombinatie carboplatine-paclitaxel. Aanvaardbare alternatieven zijn wekelijkse paclitaxel plus carboplatine om de 3 weken, de toevoeging van bevacizumab aan 3-wekelijkse carboplatine-paclitaxel, en intraperitoneale therapie.
De recente resultaten van het SOLO-1-onderzoek zouden een nieuwe standaard kunnen definiëren in de eerstelijnsbehandeling voor vrouwen bij wie eierstokkanker in een vergevorderd stadium is gediagnosticeerd en die een BRCA 1/2-mutatie dragen. SOLO-1 is de eerste dubbelblinde, gerandomiseerde, prospectieve fase III-studie die eerstelijns olaparib-onderhoudstherapie evalueert na op platina gebaseerde chemotherapie bij nieuw gediagnosticeerde gevorderde eierstokkanker (FIGO-stadium III-IV) met een BRCA-mutatie . In totaal 391 patiënten met hooggradige sereuze of endometrioïde eierstokkanker die klinisch een complete of partiële respons hadden na chemotherapie toen ze aan de studie deelnamen, werden 2:1 gerandomiseerd naar olaparibtabletten 300 mg bd (n = 260) of placebo (n = 131) gedurende twee jaar. Het primaire eindpunt was door de onderzoeker beoordeelde PFS vanaf de randomisatie. Secundaire uitkomsten waren PFS2 (tijd vanaf randomisatie tot de tweede progressie), OS en kwaliteit van leven. De mediane follow-up bedroeg 41 maanden. De PFS2 bleef significant verbeterd bij patiënten die olaparib-onderhoud hadden gekregen, met een mediane PFS2 van 41,9 maanden voor placebo versus mediane niet bereikt voor de olaparibgroep (HR: 0,50; 95% CI, 0,35-0,72; P = 0,0002). Er was geen klinisch relevante verandering in kwaliteit van leven tussen de groepen en de dosering werd goed verdragen, met slechts 12% van de patiënten die stopten met olaparib, te wijten aan toxiciteit en niet aan ziekteprogressie.
Tweedelijns chemotherapie
Behandeling van recidiverende eierstokkanker is slechts bij een minderheid van de patiënten curatief. De doelstellingen van de tweedelijnsbehandeling zijn het verlengen van de overleving, het uitstellen van symptomatische ziekteprogressie en het verbeteren van de kwaliteit van leven. Het sereuze histotype, de aanwezigheid van BRCA mutaties, de grootte van de tumor en het aantal metastasen zijn onafhankelijke voorspellende factoren voor de respons op tweedelijns chemotherapie. Een cruciale vraag bij recidiverende patiënten is wanneer te beginnen met tweedelijnsbehandeling. Er zijn aanwijzingen dat een vroege start van de tweedelijnsbehandeling, ingegeven door biochemische recidief (d.w.z. verhoogd niveau van kankerantigeen 125), niet gunstig is.
Er zijn verschillende opties voor tweedelijnsbehandeling van recidief eierstokkanker beschikbaar. De keuze van de behandeling wordt traditioneel bepaald door de gevoeligheid voor platinum-gebaseerde therapie. Patiënten die gevoelig of gedeeltelijk gevoelig zijn voor platina, respectievelijk gedefinieerd door een platina-vrij interval (PFI) > 12 of door een PFI van 6-12 maanden, worden behandeld met combinatiechemotherapie, gewoonlijk op platina gebaseerd . Een niet-platina optie – trabectedine plus PLD – heeft goede resultaten opgeleverd in termen van PFS en OS, en de fase III INOVATYON studie (NCT01379989) vergelijkt momenteel dit schema versus de combinatie van carboplatine plus PLD in deze setting . Er zijn weinig tweedelijnsopties beschikbaar voor patiënten die resistent zijn tegen platina, maar de introductie van gerichte therapieën kan de resultaten ook in deze moeilijk te behandelen subgroep verbeteren.
Gerichte therapieën
Anti-angiogene middelen
Bevacizumab in combinatie met chemotherapie is uitgebreid onderzocht in verschillende settings van behandeling van eierstokkanker, waaronder eerstelijnsbehandeling (GOG-0218, ICON7-studies) , en behandeling van recidiverende eierstokkanker bij platina-gevoelige patiënten (OCEANS-studie) , en bij platina-resistente patiënten (AURELIA-studie) . In het algemeen is aangetoond dat de toevoeging van bevacizumab aan chemotherapie de PFS verlengt, met een aanvaardbaar verdraagbaarheidsprofiel en behoud van levenskwaliteit. In de GOG-0218 studie bijvoorbeeld, werden 1873 vrouwen met stadium III of IV epitheliale eierstokkanker die een debulking operatie hadden ondergaan, gerandomiseerd naar één van de drie behandelingen. Alle drie behandelingen omvatten 6 cycli van standaard eerstelijns chemotherapie (carboplatine-paclitaxel). De controlebehandeling was chemotherapie plus placebo toegevoegd in cycli 2 tot en met 22; bevacizumab-initiëringsbehandeling was chemotherapie plus bevacizumab (15 mg per kg lichaamsgewicht, om de 3 weken) toegevoegd in cycli 2 tot en met 6 en placebo toegevoegd in cycli 7 tot en met 22; bevacizumab-throughout-behandeling was chemotherapie plus bevacizumab toegevoegd in cycli 2 tot en met 22. De mediane PFS was 10,3 maanden in de controlegroep, vergeleken met 11,2 maanden in de bevacizumab-initiëringsgroep en 14,1 maanden in de bevacizumab-throughout-groep. In vergelijking met de controlebehandeling was de hazard ratio voor progressie of overlijden 0,717 (95% CI, 0,625-0,824; P < 0,001) met bevacizumab-throughout. Het verschil in PFS tussen de controlegroep en de bevacizumab-initiëringsgroep was niet significant, wat impliceert dat bevacizumab-behandeling moet worden voortgezet na chemotherapie om ziekteprogressie te vertragen. Er was geen significant verschil in OS tussen de drie groepen. De toevoeging van bevacizumab werd geassocieerd met meer bijwerkingen (hypertensie en gastro-intestinale toxiciteit), maar de percentages gastro-intestinale voorvallen bleven onder de 3%. Er werd geen achteruitgang in levenskwaliteit gerapporteerd.
In de OCEANS-studie die 484 patiënten includeerde met platina-gevoelige recidief epitheliale ovarium-, primaire peritoneale of eileiderkanker, was de mediane PFS 12.4 maanden met bevacizumab (15 mg/kg) toegevoegd aan carboplatine-gemcitabine en 8,4 maanden in de groep die alleen met chemotherapie werd behandeld (HR: 0,484; 95% CI, 0,388-0,605; P < 0,001) . De resultaten van de definitieve OS-analyse toonden geen significant verschil in OS tussen patiënten die werden behandeld met carboplatine-gemcitabine plus bevacizumab (mediane OS, 33,6 maanden) en die welke werden behandeld met chemotherapie alleen (32,9 maanden) . De mediane follow-up bedroeg 58,2 maanden in de bevacizumabgroep en 56,4 maanden in de placebogroep. Er werden geen onverwachte veiligheidsproblemen gemeld na langdurige blootstelling aan bevacizumab.
De in 2017 door de Italiaanse Vereniging voor Medische Oncologie (AIOM) herziene richtlijnen voor de behandeling van eierstokkanker bevelen aan om zes cycli bevacizumab in combinatie met carboplatine-paclitaxel te overwegen, gevolgd door onderhoudsmonotherapie voor de eerstelijnsbehandeling van vrouwen met hooggradig ovariumcarcinoom na zowel optimale (zwakke aanbeveling) als niet-optimale (sterke aanbeveling) debulking-chirurgie . In de tweedelijns setting kan bevacizumab worden overwogen bij patiënten die er niet eerder mee zijn behandeld.
PARP-remmers
Herstel van DNA-schade is essentieel voor het behoud van genomische integriteit. De door de BRCA1- en BRCA2-genen gecodeerde eiwitten zijn betrokken bij het herstel van dubbelstrengs DNA-breuken. Het verlies van de functie van deze genen, dat vaak in verband wordt gebracht met eierstokkanker, maakt kankercellen afhankelijker van alternatieve DNA-herstelprocessen zoals het herstel van enkelstrengs DNA. PARP is een essentieel onderdeel van enkelstrengs DNA-reparatie, en remming ervan voorkomt dat kankercellen met een gebrekkige BRCA-functie door chemotherapie veroorzaakte DNA-schade repareren, waardoor ze kwetsbaarder worden voor cytotoxische middelen, een concept dat in de oncologie bekend staat als synthetische letaliteit.
De werkzaamheid van olaparib als onderhoudstherapie is aangetoond in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fase II (Studie 19) en fase III (SOLO 2/ENGOT-Ov21) studies . In studie 19, uitgevoerd bij 265 patiënten met platina-gevoelige, recidief, hooggradige serieuze eierstokkanker, was monotherapie met olaparib 400 mg tweemaal daags (orale capsuleformulering) geassocieerd met een significant langere mediane PFS in vergelijking met placebo (8,4 maanden versus 4,8 maanden; HR voor progressie of overlijden, 0,35; 95% CI, 0,25-0,49; P < 0,001) . Er werd geen significant verschil tussen de groepen gezien in OS. Bijwerkingen die vaker werden gemeld in de met olaparib behandelde groep waren misselijkheid, vermoeidheid, braken en bloedarmoede, die meestal van graad 1 of 2 waren. Een vooraf geplande analyse van de gegevens van studie 19 naar BRCA-mutatiestatus toonde aan dat patiënten met serieuze eierstokkanker die gevoelig zijn voor platina en een BRCA-mutatie vertoonden, meer kans hadden op baat bij behandeling met olaparib . In de BRCA-mutatiegroep was de mediane PFS 11,2 maanden bij patiënten die werden behandeld met olaparib en 4,3 maanden bij degenen die placebo kregen (HR: 0,18; 95% CI, 0,10-0,31; P < 0,0001). De mediane tijd tot de eerste volgende therapie of overlijden (TFST) en mediane tijd tot de tweede volgende therapie of overlijden (TSST) werden ook geanalyseerd en waren respectievelijk 15,6 maanden (olaparib) versus 6,2 maanden (placebo) (HR: 0,33; 95% CI, 0,22-0,50; P < 0,0001), en 23,8 maanden versus 15,2 maanden (HR: 0,44; 95% CI, 0,29-0,67; P = 0,00013) bij patiënten met een BRCA-mutatie. Een definitieve OS-analyse na het overlijden van 203 (77%) van de 265 patiënten in studie 19, na meer dan 5 jaar follow-up, toonde een langere OS van BRCA-gemuteerde patiënten die olaparib-onderhoudstherapie kregen, maar de verschillen tussen de groepen bereikten geen statistische significantie . De langdurige blootstelling aan olaparib werd niet geassocieerd met onverwachte veiligheidsrapporten. De werkzaamheid van olaparib (300 mg, tweemaal daags, tabletformulering) als onderhoudstherapie werd verder bevestigd in de SOLO 2/ENGOT-Ov21 studie waaraan 295 patiënten deelnamen met platina-gevoelige, gerecidiveerde BRCA-gemuteerde eierstokkanker, die ten minste twee lijnen van eerdere chemotherapie hadden gekregen . Op basis van de gegevens van de studie 19 en SOLO 2/ENGOT-Ov21-studie stellen de Italiaanse AIOM-richtlijnen van 2017 voor de behandeling van ovariumcarcinoom dat olaparib kan worden overwogen na chemotherapie als onderhoudstherapie bij vrouwen met BRCA-mutaties .
Twee extra PARP-remmers komen binnenkort beschikbaar: niraparib, in november 2017 goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA), en rucaparib (goedkeuringsprocedure van het EMA loopt nog). Niraparib werd geëvalueerd in de fase III-studie ENGOT-OV16/NOVA bij 553 vrouwen met platina-gevoelige, recidiverende eierstokkanker en bleek de PFS aanzienlijk en significant te verbeteren ten opzichte van placebo, ongeacht de aan- of afwezigheid van kiemba-mutaties of homologe recombinatiedeficiëntie (HRD)-status, waardoor het potentieel van PARP-remming wordt uitgebreid tot andere dan BRCA-gemuteerde kankersoorten . Rucaparib werd ook geëvalueerd in proeven waarbij patiënten werden ingedeeld naar de aan- of afwezigheid van BRCA-mutaties en naar HRD-status. In de fase III ARIEL 3-studie verbeterde rucaparib de PFS aanzienlijk ten opzichte van placebo bij ovariumkankerpatiënten die een respons hadden bereikt op chemotherapie op basis van platina, ongeacht de BRCA-mutatiestatus of de HRD-status. In het algemeen ondersteunen deze bevindingen verder het potentieel van PARP-remming in de onderhoudssetting. Bij de selectie van de meest geschikte therapie zullen diagnostische companion-testen en de beschikbaarheid van middelen waarschijnlijk een centrale rol spelen.