Onderzoekers van het Salk Institute hebben moleculaire mechanismen ontrafeld achter mitochondriale fragmentatie en hermontage, een cellulair mechanisme dat gezonde energieniveaus handhaaft en cellen beschermt tegen beschadigingen. De bevindingen kunnen implicaties hebben voor aandoeningen zoals mitochondriale ziekte, diabetes, kanker en neurodegeneratieve ziekten die verband houden met disfunctionele mitochondriën.
Wanneer mitochondriën worden blootgesteld aan schade in de vorm van omgevingsstress, toxines, of genetische mutaties, haalt de cel de mitochondriën uit elkaar, verwijdert de beschadigde stukken, en zet de mitochondriën weer in elkaar. Dit proces vindt plaats op een laag tempo ook onder normale omstandigheden, met een of twee van de 100-500 mitochondriën van de cel fragmenten en opnieuw in elkaar te zetten op elk gegeven moment om beschadigde delen te vervangen. Wanneer cellen stress ondervinden, zoals blootstelling aan gif, treedt een massale fragmentatie op.
Wetenschappers zijn al lang op de hoogte van dit opmerkelijke proces dat een zekere mate van reparatie van beschadigde cellen mogelijk maakt. Maar zij begrepen niet hoe de mitochondriale schade werd gedetecteerd of welke mechanismen een massale fragmentatie veroorzaakten.
Een team onder leiding van Dr. Reuben Shaw stelde vast dat wanneer cellen worden blootgesteld aan mitochondriale schade, het enzym AMPK een signaal uitzendt dat de mitochondriën opdraagt uiteen te vallen.
AMPK, dat kan worden gezien als een cellulaire brandstofindicator, wordt geactiveerd door het diabetesmedicijn metformine. Van lichaamsbeweging en een beperkt dieet is ook bekend dat ze het enzym activeren, wat erop wijst dat deze therapieën, althans gedeeltelijk, werken door de gezondheid van de mitochondriën te bevorderen.
Eerder onderzoek heeft aangetoond dat AMPK helpt bij het recyclen van beschadigde mitochondriale stukken, en de cel signalen geeft wanneer nieuwe mitochondriën moeten worden gemaakt.
Met behulp van de genbewerkingstechniek CRISPR om het gen dat codeert voor AMPK te verwijderen, bestudeerde het onderzoeksteam de biologische betekenis ervan. Toen ze cellen blootstelden aan gifstoffen of andere vormen van stress, fragmenteerden de mitochondriën niet, wat erop wijst dat AMPK fragmentatie direct induceert.
De onderzoekers schakelden vervolgens de AMPK-signalering weer in, en tot hun verrassing ontdekten ze dat AMPK-signalering voldoende was om de mitochondriën te laten fragmenteren, zelfs zonder voorafgaande schade.
“Ik kon niet geloven hoe zwart-wit de resultaten waren. Alleen al het aanzetten van AMPK geeft je evenveel fragmentatie als een mitochondriaal gif,” zei Dr. Shaw in een persbericht.
Het Salk-team merkte op dat wanneer de mitochondriën worden verstoord, de hoeveelheid energiepakketjes (ATP genaamd) die in een cel rondzweven afneemt. AMPK detecteert snel deze vermindering van cellulaire energie en activeert een receptor op het buitenmembraan van een mitochondrium die het vertelt te fragmenteren.
Het team ontdekte verder dat AMPK het proces start door in te werken op twee gebieden van een mitochondriale receptor, die een mitochondriale splijtingsfactor (MFF) wordt genoemd. MFF roept een eiwit op – Drp1 – dat zich bindt en zich rond de mitochondrion wikkelt om het uit elkaar te halen.
Onderzoekers zijn nu geïnteresseerd in het onderzoeken van andere gevolgen die deze signaalroute zou kunnen hebben. “Aan de ene kant is bekend dat AMPK belangrijk is voor type 2 diabetes, immuunziekte en kanker. Anderzijds wordt mitochondriale disfunctie steeds meer in verband gebracht met stofwisselingsziekten en neurodegeneratieve aandoeningen. We maken enkele van de eerste stappen in het verbinden van deze twee dingen die belangrijke ziekte-implicaties hebben,” concludeerde de co-lead auteur van de studie, Dr. Erin Quan Toyama.
De studie, getiteld “AMP-activated protein kinase mediates mitochondrial fission in response to energy stress”, werd gepubliceerd in het tijdschrift Science op 15 jan. 2016.