4. Discussie
Voor de behandeling van uitgezaaide prostaatkanker zijn er vier soorten androgeen-deprivatietherapie (ADT), waaronder eenvoudige orchidectomie, LHRH-agonisten, anti-androgenen, en gonadotrofine releasing hormoon (GnRH)-antagonisten.16 Van deze middelen worden LHRH-agonisten in eerste instantie beschouwd als de eerstelijnstherapie van ADT sinds de introductie ervan in het begin van de jaren tachtig.17 In de mechanistische visie op ADT bij prostaatkanker is optimale testosteroncontrole het belangrijke punt bij patiënten die ADT krijgen.18 Hoewel deze middelen een alternatieve therapeutische modaliteit zijn voor chirurgische castratie met vergelijkbare algemene overlevingsvoordelen, is suboptimale testosteroncontrole het kritieke nadeel bij een aanzienlijk aantal patiënten.18, 19, 20, 21, 22, 23 Oefelein et al21 meldden bijvoorbeeld dat 13% van de prostaatkanker (PCa)-patiënten die met LHRH-agonisten werden behandeld, er niet in slaagden het castraatniveau van testosteron (20 ng/dL) te bereiken. In de transversale studie van Morote et al,23 bereikten ongeveer 11% van de PCa-patiënten in een gevorderd stadium die werden behandeld met LHRH-agonisten uiteindelijk niet de castraat testosteronniveaus. In dit verband kunnen sommige patiënten bij wie de ziekte na een initiële behandeling met LHRH-agonisten is teruggevallen, een significante klinische en biochemische respons vertonen op chirurgische castratie. Bijvoorbeeld, een recent case report toonde aan dat twee CRPC patiënten die resistent waren tegen LHRH agonisten goede responsen vertoonden op bilaterale orchiectomie, resulterend in dalingen van serum PSA en klinische verbetering.24 Er is echter nog steeds weinig bewijs voor de potentiële voordelen van chirurgische castratie bij de patiënten die resistent zijn tegen medicamenteuze castratie.
In de huidige studie was een belangrijke observatie dat de respondergroep (ongeveer 50% van de patiënten) het uitstellen van de docetaxelbehandeling met een verlagend patroon van PSA na bilaterale orchiectomie liet zien in vergelijking met de nonrespondergroep. Dit betekent dat chirurgische castratie effectief kan zijn voor het controleren van de ziektestatus bij sommige CRPC patiënten die resistent zijn tegen initiële ADT. Vergelijkbaar met onze bevindingen, zijn er mogelijke hypothesen om de gunstige effecten van chirurgische castratie te verklaren bij de patiënten die refractair zijn voor initiële ADT. Ten eerste is het mogelijk dat bij sommige patiënten die resistent zijn tegen LHRH-agonisten de castraat testosteronspiegels na voldoende behandelingsduur niet worden bereikt door onbekende mechanismen in de hypothalamo-hypofyse-gonadale as.13 Ten tweede zijn bij andere patiënten die resistent zijn tegen LHRH-agonisten de serum testosteronspiegels per definitie gedaald tot castratieniveaus; testosteron kan echter niet laag genoeg worden verlaagd in een klinisch hormoon-refractaire toestand. Daarom kan onvoldoende vermindering van serumtestosteron de expressie van androgeenreceptor en zijn doelgenen upreguleren en uiteindelijk de oncogene signaalwegen stimuleren, ondanks het lage niveau van serumtestosteron.25 Ten derde kunnen de overblijvende Leydigcellen in door hormonale behandeling geïnduceerde atrofische testes fungeren als functionele eenheden, die verantwoordelijk zijn voor de heropleving van testosteron en het falen van LHRH agonist therapie. Inderdaad, Leydig cel hyperplasie was een slecht voorspellend teken voor behandelingsrespons van LHRH agonisten in de studie van Olaopa et al.24 Zij merkten op dat twee patiënten een substantiële respons vertoonden op bilaterale orchiectomie voor Leydig cellen ablatie, terwijl één patiënt die kleine hoeveelheden Leydig cellen had een slechte respons vertoonde op chirurgische castratie.24
Een andere belangrijke observatie was dat de responder populatie een reductiepatroon van serum testosteron niveaus vertoonde na bilaterale orchiectomie, terwijl de nonresponder populatie een opregulerende tendens vertoonde, zelfs na chirurgische castratie. Omdat de testosteronspiegels van zowel responders als non-responders lager waren dan 20 ng/dL na de eerste ADT, kunnen eerder beschreven hypotheses met betrekking tot suboptimale castratie niveaus en Leydig cellen hyperplasie de resultaten niet verklaren. In plaats daarvan suggereerden Mostaghel et al26 onlangs dat intraprostatische androgenen en hun doelgenexpressie het potentiële mechanisme kunnen zijn van de ontoereikende respons van medische ADT ondanks de castraat serum testosteronspiegels. Dat wil zeggen, medische castratie afhankelijk van serum testosteron kan de androgeen status in het prostaatweefsel dat kanker herbergt niet volledig weergeven. Zij stelden dat suboptimale vermindering van intraprostatisch testosteron en de resulterende activering van androgeen-gereguleerde genen prostaatkankercellen ertoe kan brengen zich aan te passen om te overleven in een micro-omgeving met een laag testosterongehalte.26 Gregory et al27 suggereerden ook dat metabolische aanpassing van prostaatkankercellen kan bijdragen tot de resistentie tegen hormonale behandelingen, en dus zou een therapeutische strategie nodig zijn om de tumorale androgeenactiviteit aanzienlijk te onderdrukken.27 In deze context zijn wij van mening dat chirurgische castratie kan worden beschouwd als een potentiële therapeutische optie voorafgaand aan docetaxel behandeling bij metastatische CRPC patiënten die resistent zijn tegen initiële ADT, met name met castraat serum testosteron niveaus. Om de optimale klinische werkzaamheid door chirurgische castratie bij deze patiënten te bereiken, moeten nieuwe instrumenten voor het meten van intraprostatische androgeenstatus worden ontwikkeld om geschikte patiënten te selecteren.
We moeten verschillende kritieke beperkingen in de huidige studie erkennen. Ten eerste, onze studie heeft een retrospectief karakter met een klein aantal gevallen. Ten tweede kunnen wij geen pathologische gegevens verstrekken om de status van Leydig cellen of intraprostatisch androgeen met zijn doelgenen op moleculair niveau weer te geven. Tenslotte kunnen wij de heterogeniteit in de behandelingsreacties van bilaterale orchiectomie, waargenomen tussen responders en nonresponders, niet duidelijk verklaren. Niettemin benadrukt onze studie de klinische effectiviteit van chirurgische castratie door bilaterale orchiectomie bij sommige CRPC-patiënten die resistent zijn tegen initiële ADT, en geeft de potentiële mechanismen van deze verschijnselen.
Samenvattend, ondanks het beperkte aantal patiënten voor statistische analyse, werpen onze resultaten opnieuw licht op de klinische voordelen van chirurgische castratie door bilaterale orchiectomie voorafgaand aan systemische chemotherapie bij sommige CRPC-patiënten na initiële hormoontherapie. Verdere histopathologische analyse met grote aantallen gevallen is nodig om onze voorlopige resultaten te ondersteunen.