Radiotracers en radiofarmaceutica zijn stoffen die het gedrag van diverse biologische processen volgen. Zij worden ook gebruikt voor de visualisatie van stromen via verschillende medische beeldvormingsmodaliteiten zoals Positron Emissie Tomografie (PET-beeldvorming), Single Photon Emissie Computed Tomografie (SPECT-beeldvorming) en Computed Radioactive Particle Tracking (CARPT)-systemen.
Inhoudsopgave
Radiofarmaceutica met radiolabelling – worden in vitro en in vivo gebruikt om de metabolismeprofielen van geneesmiddelen te bestuderen. Het uitgangspunt achter radioactief gemerkte geneesmiddelen is het kwantificeren van de hoeveelheid geneesmiddel-gerelateerde stof in verschillende biologische systemen. Het voordeel van radioactief gemerkte isotopen is de mogelijkheid om chromatografische scheiding toe te passen en de afzonderlijke metabolieten te kwantificeren.
Radiologisch gemerkte geneesmiddelen worden daarom meestal gebruikt in ADME (absorptie, distributie, metabolisme en excretie)-studies. Met koolstof-14 (14C) gemerkte verbindingen komen deze onderzoeken ten goede, omdat zij in vergelijking met de met tritium (3H) gemerkte versie een hogere metabolische stabiliteit hebben. Het radiolabel wordt ingebracht in de metabolisch stabiele kerngroep van de verbinding. Het radiolabel kan zowel op stabiele als op labiele verbindingen worden aangebracht, afhankelijk van de etiketteringseisen. Voorts kunnen dubbel gelabelde verbindingen met verschillende isotopen, bijvoorbeeld 13C/14C of 3H/14C, worden gesynthetiseerd om te helpen bij de identificatie van metabolieten en de kwantificering van de afzonderlijke mootopen.
Radiotracers die worden gebruikt bij het onderzoek van metabolische routes vallen in twee categorieën uiteen:
- Radio-isotopen van de oorspronkelijke verbinding, bijvoorbeeld 11C-palmitaat en 11C-glucose volgen dezelfde metabolische lotgevallen van de oorspronkelijke verbinding om een kwantitatieve evaluatie van de metabole route te geven.
- De analogen van de oorspronkelijke verbinding, zoals -2-fluoro-2-deoxyglucose en -BMIPP (β-methyl-joodofenyl-pentadecaanzuur) geven kwalitatieve beoordelingen van het metabolisme, omdat ze in het algemeen door het weefsel worden vastgehouden en beeldvorming haalbaarder maken.
De PET-radiotracer glucose kan biochemisch niet van glucose worden onderscheiden en kan daarom het exacte lot van glucose tijdens het metabolisme volgen. Dit proces laat de cardiomyocyt als 11CO2 vrij en resulteert in opname, retentie en verdwijning van de radiotracer uit het hart.
In de andere situatie wordt FDG opgenomen en gefosforyleerd door hexokinase en ondergaat het geen verder metabolisme in de cardiomyocyt vanwege de wijziging van de koolhydraatstructuur van glucose in deoxyglucose.
Dientengevolge raakt FDG gevangen in de cel. Kinetische analyse van de tijd-activiteits-curven voor FDG kan worden gebruikt om de initiële opname en fosforylering van glucose te schatten. Dit proces geeft geen informatie over het oxidatieve lot van glucose, en kinetische analyse toont aan dat er sprake is van onomkeerbare trapping in vergelijking met de accumulatie en verdwijning van andere radiotracers.
De onomkeerbare ‘gevangen’ radiotracers met betrekking tot het gebruik van substraten in de hartspier genereren:
- informatie over een deel van een bepaald stofwisselingsproces;
- verschillen in de structuur van de oorspronkelijke stof en de radiotracer zullen de betrouwbaarheid veranderen waarmee de tracer het gebruik van de oorspronkelijke stof meet;
- de relatie tussen tracer en detectie kan variëren onder verschillende stofwisselingsomstandigheden.
Module- en laboratoriumradiotracers
Radiotracers kunnen worden ingedeeld naargelang het gaat om nucliden die één foton uitzenden of om nucliden die positronen uitzenden. PET-radiotracers vereisen de toevallige detectie van de twee 511-keV fotonen die worden geproduceerd door positronannihilatie, gecombineerd met de verzwakkingscorrectie die nodig is voor het radiofarmaceuticum. Ook kan kinetische analyse worden uitgevoerd met de positron-emitterende metabole radiotracers om kwantitatieve metingen van de snelheid van substraatopname en metabolisme te genereren.
Eenfoton-emitterende metabole radiotracers kunnen echter alleen kwalitatieve beoordelingen van metabole processen opleveren. Het belangrijkste voordeel van deze radiotracers is dat er geen cyclotron ter plaatse nodig is om de kortlevende koolstof-11 en zuurstof-15 radiofarmaceutica te produceren. Dit is een belangrijk voordeel en bespoedigt de ontwikkeling van de nieuwere met technetium-99m (Tc-99m) gemerkte vetzuuranalogen voor metabole beeldvorming door voort te bouwen op het gevestigde platform van met jodium-123 gemerkte vetzuuranalogen, namelijk BMIPP.
Onderzoek naar radioactief gemerkte nanodeeltjes biedt verschillende voordelen, zoals een langere circulatietijd, een hoge plasmastabiliteit en een groot potentieel voor klinische toepassingen bij de vroege diagnose van kanker en hart- en vaatziekten.
Deze theranostische technologie is in staat om single-photon emission computed tomography (SPECT) of positron emission tomography (PET) te genereren voor gerichte in vivo beeldvorming. Deze beide technologieën zijn zeer gevoelig, specifiek en nuttig voor nauwkeurige kwantificering in vergelijking met in vivo beeldvormingstechnieken die beperkt toepasbaar zijn wegens het soort weefsel dat erbij betrokken is.
Geradiolabelde monoklonale antilichamen (Mab) – die worden ontwikkeld om specifieke antigenen te targeten – zijn veilig toegediend aan patiënten met leukemie. Zo is bijvoorbeeld aangetoond dat yttrium-90-anti-CD25 werkzaam is tegen acute T-cel-leukemie. Ook jodium-131-anti-CD33 was werkzaam bij de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML), myelodysplastisch syndroom (MDS) met inbegrip van myeloblastische chronische myeloïde/myeloïde leukemie (CML]). Andere indicaties met yttrium-90-anti-CD33 en jodium-131-anti-CD45 waren effectief tegen AML, ALL (acute lymfoblastische leukemie) en MDS. Het radioactief gemerkte Mab, rhenium-188-anti-CD66c toonde veelbelovend tegen AML, ALL en CML.
Radioconjugaten die alfadeeltjes uitzenden, bijvoorbeeld bismut-213-anti-CD33 en actinium-225-anti-CD33, zijn wellicht beter geschikt voor de behandeling van ziekten met een klein volume.
In de jaren tachtig kwamen met Tc-99m gelabelde radiofarmaca op basis van hepatobiliair beschikbaar voor “experimentele” behandelingsplannen, vanwege de productie van superieure beelden. Deze beeldvormende middelen verdrongen jodium-123 rozenbalsem en gaven aanleiding tot drie door de U.S. Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde hepatobiliaire radiofarmaceutica voor klinisch gebruik. Dit omvatte het eerste Tc-99m dimethyl iminodiacetic acid (IDA) en is een generieke term geworden voor alle Tc-99m IDA radiofarmaceutica. Tc-99m heeft de eigenschap een brug te slaan tussen twee IDA-ligandmoleculen en bindt zich aan een acetanilide-analoog van lidocaïne. De gehele structuur bepaalt het totale radiofarmacokinetische profiel, met inbegrip van modificaties van het fenylringgedeelte die resulteren in de verschillende farmacokinetiek van IDA-radiofarmaceutica.
Radiofarmaceutica
Er zijn verschillende radiofarmaceutica onderzocht, zoals Tc-99m-hepatobiliaire (HIDA)-analogen die verschillende chemische substituenten op de aromatische ring bezitten. Hiervan is aangetoond dat zij minder opname en langzamere klaring hebben dan de goedgekeurde in de handel verkrijgbare agentia. In een ander voorbeeld wordt Tc-99m-sestamibi gecoördineerd met zes methoxyisobutylisonitril (MIBI)-liganden. Het resulterende complex is een kationisch SPECT-beeldvormingsagens dat zich in het cytoplasma en de mitochondriën ophoopt door passieve diffusie over het gepolariseerde cel-/organemembraan.
Ook voor thallium-201 geldt dat Tc-99m-sestamibi in het algemeen via de bloed-hersenbarrière (BBB) uit de hersenen wordt geweerd, en dat de tumoropname derhalve voornamelijk verband lijkt te houden met de afbraak van de BBB. De normale distributie van MIBI is in de hypofyse, de hoofdhuid en de plexus choroideus. De MIBI-radiotracer is echter niet beeldvormend in normaal hersenparenchym. Ook kan de normale opname van MIBI in de choroïden verwarrend zijn en de evaluatie van diepe periventriculaire tumoren beperken.
Het onderzoek met Tc-99m-sestamibi SPECT-beeldvorming van glioomrecidief na bestralingstherapie toonde echter een gepoolde sensitiviteit van 90% en een specificiteit van 92% aan.
Niettemin heeft Tc-99m-sestamibi betere beeldvormende eigenschappen dan thallium-201 met een energie van140 KeV en hogere toelaatbare injectiedoseringen tot 30 mCi. Er is echter verder onderzoek nodig om de voordelen van Tc-99m-sestamibi voor diagnose en prognose te evalueren, met inbegrip van de opsporing van tumorrecidief ten opzichte van de superioriteit van thallium-201. Interessant is dat studies hebben gesuggereerd dat Tc-99m-sestamibi een verhoogde specificiteit heeft ten opzichte van thallium-201.
Verder is onderzoek waarbij Tc-99m-sestamibi wordt gebruikt als een prognostische biomarker voor de overleving van patiënten, en een voorspellende biomarker bij de behandeling met chemotherapie veelbelovend. Onderzoek heeft aangetoond dat kwantitatieve analyse van Tc-99m-sestamibi-opname met behulp van SPECT-beeldvorming goed correleert met de overlevingstijd bij patiënten die chemoradiotherapie hebben ondergaan. Deze moderne benadering draagt bij tot de algemene prognose van de patiënt door de chemotherapierespons van Tc-99m-sestamibi te evalueren.
Over het geheel genomen wijst het collectieve bewijsmateriaal erop dat Tc-99m-sestamibi een vroege indicator van behandelingssucces is door tumorprogressie aan te tonen gemiddeld vier maanden vóór veranderingen die op magnetische resonantiebeeldvorming worden gedetecteerd. Opmerkelijk is dat Tc-99m-sestamibi uit de cellen wordt verwijderd door P-glycoproteïne, dat ook fungeert als een energiegedreven effluxpomp voor verscheidene antineoplastische middelen. Bovendien blijkt de expressie van multiple drug resistance (MDR)-1 genen, zoals aangetoond met Tc-99m-sestamibi, niet te correleren met chemoresistentie in gliomen.
Myoview
Technetium-99m-tetrofosmine, bekend als Myoview, werd in 1996 door de FDA goedgekeurd en is in sommige opzichten vergelijkbaar met Tc-99m-sestamibi. Myoview wordt snel uit de lever verwijderd in vergelijking met andere op Tc-99m-beeldvorming gebaseerde agentia. Het tetrofosmine-ligand behoort tot de klasse van de difosfineverbindingen (6,9-bis -3,12-dioxa-6,9-difosfatetradecaan). Dit SPECT-beeldvormingsagens wordt bereid met een commerciële kit (Myoview) en is vergelijkbaar met Tc-99m-sestamibi. Dit Tc-99m-tetrofosmine is een lipofiel kation dat zich nabij de mitochondriën in de hartspiercel lokaliseert en op die plaats gefixeerd blijft.
Onmiddellijk na intraveneuze injectie wordt het Tc-99m-tetrofosmine snel uit de bloedbaan geklaard en neemt het myocard de radiotracer snel op. De first-pass extractie is echter minder dan die van sestamibi (50% vs. 60%) met inbegrip van 1,2% van de toegediende dosis die binnen 5 minuten na injectie in het myocard wordt opgenomen. De extractie is evenredig met de bloedstroom, maar wordt onderschat bij hoge stroomsnelheden. Bovendien verbeteren de hart-tot-long en hart-tot-lever verhoudingen in de loop van de tijd als gevolg van fysiologische klaring door de lever en de nieren.
Studies hebben uitgewezen dat de hart-tot-lever verhoudingen hoger zijn voor Tc-99m tetrofosmine in vergelijking met sestamibi. Dit komt door een snellere klaring in de lever, waardoor verdere beeldvorming mogelijk is. Na de inspanningsoefening is echter een beeldvormingsinterval van 15 minuten haalbaar, gevolgd door rustonderzoek dat 30 minuten na de injectie is begonnen.
Het dosimetrieprofiel is vergelijkbaar met dat van Tc-99m sestamibi en de galblaas kan met 5,4 rems/20 mCi een hoog dosistempo ontvangen, in vergelijking met de dikke darm voor sestamibi. De reden voor het verschil kan te wijten zijn aan het feit of de onderzochte proefpersonen aten en een samentrekking van de galblaas hadden. De effectieve stralingsdosis voor het gehele lichaam bedraagt 0,8 rem/30 mCi.
Nucleaire geneeskunde gezondheidszorg omvat het gebruik van specifieke radiotracerlaboratoria voor de toediening van radiofarmaceutica aan patiënten, met inbegrip van therapeutische procedures. Daarom moet voor medische beeldvorming de straling die door deze radiofarmaceutica wordt uitgezonden, worden gedetecteerd door externe detectoren om de in vivo distributie ervan in het menselijk lichaam te bepalen. Bovendien moet in de radiofarmaceutische geneeskunde de uitgezonden straling door de beoogde weefsels worden geabsorbeerd om het gewenste effect te bereiken, namelijk het doden van kankercellen. Daarom vereist de theranostiek een goed begrip van het type radioactiviteit, de toegediende hoeveelheid, inclusief de stralingsemissies en de wisselwerking met het omliggende gezonde weefsel in het menselijk lichaam om een behandelingsplan te kunnen personaliseren.
- Deze onderstaande video’s laten zien hoe de radiotracermodule wordt gebruikt in het radiotracerlaboratorium:
U bent hier:Home ”