Current strategies for the targeted treatment of high-grade serous epithelial ovarian cancer and relevance of BRCA mutational status

Surgery

Chirurgia odbarczająca lub cytoredukcyjna odgrywa podwójną rolę w leczeniu raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości, ponieważ jest wykorzystywana nie tylko do diagnostyki i oceny stopnia zaawansowania, ale także jako interwencja terapeutyczna. Celem pierwotnej operacji usunięcia guza jest usunięcie wszystkich widocznych zmian chorobowych. Ilość choroby resztkowej jest niezależnym czynnikiem prognostycznym przeżycia, a brak makroskopowej choroby resztkowej jest związany z istotnie niższym ryzykiem nawrotu. Pacjenci niekwalifikujący się do operacji usunięcia guza mogą odnieść korzyści z neoadjuwantowej chemioterapii. Wstępne dane z badania III fazy sugerują, że zabieg chirurgiczny można powtórzyć z korzyścią u wybranych chorych z chorobą wrażliwą na platynę: w badaniu AGO DESKTOP III/ENGOT ov20 wtórna operacja cytoredukcyjna wiązała się z istotnym klinicznie wydłużeniem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) o 5,6 miesiąca .

Dowody na rolę hipertermicznej chemioterapii dootrzewnowej (HIPEC) po uprzedniej operacji cytoredukcyjnej są ograniczone. W badaniu III fazy, do którego włączono 245 kobiet z co najmniej stabilną chorobą po trzech cyklach neoadiuwantowej chemioterapii karboplatyną plus paklitaksel, u pacjentek, u których wykonano operację cytoredukcyjną z HIPEC, stwierdzono znamiennie dłuższe przeżycie wolne od nawrotu choroby (hazard ratio 0.66; 95% CI, 0,50-0,87) i przeżycia całkowitego (overall survival, OS) (HR: 0,67; 95% CI, 0,48-0,94) w porównaniu z chorymi, u których wykonano samą operację cytoredukcyjną. Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była podobna w obu grupach. W tym kontekście HIPEC powinna być wykonywana w ramach badań klinicznych lub w ośrodkach referencyjnych o dużym doświadczeniu w leczeniu raka jajnika.

Chemioterapia pierwszej linii

Połączenie karboplatyny (area-under-the-curve, AUC) 5 i paklitakselu (175 mg/m2 dożylnie przez 3 h, co 21 dni) pozostaje standardowym postępowaniem w pierwszej linii, pomimo rozczarowujących wyników długoterminowej obserwacji badań rejestracyjnych, wskazujących na częstość nawrotów wynoszącą 70-80% w ciągu pierwszych 2 lat. Alternatywy dla tego podejścia były szeroko badane w ciągu ostatnich dwóch dekad, ale żaden schemat chemioterapii nie okazał się ostatecznie lepszy od standardowej kombinacji karboplatyna-paklitaksel. Akceptowalne alternatywy obejmują cotygodniowy paklitaksel plus karboplatynę podawaną co 3 tygodnie, dodanie bewacizumabu do 3-tygodniowej karboplatyny i paklitakselu oraz terapię dootrzewnową.

Ostatnie wyniki badania SOLO-1 mogą zdefiniować nowy standard leczenia pierwszej linii dla kobiet, u których rozpoznano zaawansowanego raka jajnika i które są nosicielkami mutacji BRCA 1/2. SOLO-1 to pierwsze, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, randomizowane, prospektywne badanie III fazy oceniające leczenie podtrzymujące olaparybem w pierwszej linii po chemioterapii opartej na platynie u nowo zdiagnozowanych chorych na zaawansowanego raka jajnika (stadium III-IV wg FIGO) z mutacją BRCA. Łącznie 391 pacjentek z rakiem surowiczym lub endometrioidalnym jajnika o wysokim stopniu zaawansowania, które w momencie włączenia do badania uzyskały całkowitą lub częściową odpowiedź kliniczną po chemioterapii, zostało poddanych randomizacji w stosunku 2:1 do leczenia olaparybem w tabletkach 300 mg bd (n = 260) lub placebo (n = 131) przez dwa lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym było ocenione przez badacza PFS od randomizacji. Drugorzędowe wyniki obejmowały PFS2 (czas od randomizacji do drugiej progresji), OS i jakość życia. Mediana obserwacji wyniosła 41 miesięcy. PFS2 u pacjentów, którzy otrzymywali podtrzymujący olaparib, uległo istotnej poprawie, z medianą PFS2 wynoszącą 41,9 miesiąca w grupie placebo w porównaniu z medianą nieosiągniętą w grupie olaparibu (HR: 0,50; 95% CI, 0,35-0,72; P = 0,0002). Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w jakości życia pomiędzy grupami, a dawkowanie było dobrze tolerowane, przy czym tylko 12% pacjentek przerwało stosowanie olaparibu z powodu toksyczności, a nie progresji choroby.

Chemioterapia drugiej linii

Leczenie nawrotowego raka jajnika jest skuteczne jedynie u mniejszości pacjentek. Celem leczenia drugiej linii jest wydłużenie czasu przeżycia, opóźnienie objawowej progresji choroby oraz poprawa jakości życia. Histotyp surowiczy, obecność mutacji BRCA, wielkość guza i liczba przerzutów są niezależnymi czynnikami predykcyjnymi odpowiedzi na chemioterapię drugiej linii. Kluczową kwestią u chorych z nawrotem choroby jest czas rozpoczęcia leczenia drugiej linii. Istnieją dowody na to, że wczesne rozpoczęcie leczenia drugiej linii, wymuszone nawrotem biochemicznym (tj. podwyższonym poziomem antygenu nowotworowego 125), nie jest korzystne .

Dostępne są różne opcje leczenia drugiej linii nawrotowego raka jajnika. Wybór leczenia był tradycyjnie kierowany przez wrażliwość na terapię opartą na platynie. Pacjentki wrażliwe lub częściowo wrażliwe na platynę, zdefiniowane odpowiednio przez okres wolny od platyny (PFI) > 12 lub przez PFI 6-12 miesięcy, są leczone za pomocą chemioterapii skojarzonej, zwykle opartej na platynie. W badaniu III fazy INOVATYON (NCT01379989) porównuje się ten schemat z kombinacją karboplatyna plus PLD w tym przypadku. U chorych opornych na platynę dostępnych jest niewiele opcji leczenia drugiego rzutu, ale wprowadzenie terapii celowanych może poprawić wyniki także w tej trudnej do leczenia podgrupie.

Terapie celowane

Leki antyangiogenne

Bevacizumab w skojarzeniu z chemioterapią był szeroko badany w różnych ustawieniach leczenia raka jajnika, w tym w leczeniu pierwszej linii (badania GOG-0218, ICON7) oraz w leczeniu nawrotowego raka jajnika u pacjentek wrażliwych na platynę (badanie OCEANS) i u pacjentek opornych na platynę (badanie AURELIA). Ogólnie wykazano, że dodanie bewacizumabu do chemioterapii wydłuża PFS, przy akceptowalnym profilu tolerancji i zachowanej jakości życia. W badaniu GOG-0218, na przykład, 1873 kobiety z nabłonkowym rakiem jajnika w stadium III lub IV, które przeszły operację usunięcia guza, poddano randomizacji do jednego z trzech sposobów leczenia. Wszystkie trzy metody leczenia obejmowały 6 cykli standardowej chemioterapii pierwszej linii (karboplatyna-paklitaksel). Leczeniem kontrolnym była chemioterapia plus placebo dodawane w cyklach od 2 do 22; leczeniem rozpoczynającym leczenie bevacizumabem była chemioterapia plus bevacizumab (15 mg na kg masy ciała, co 3 tygodnie) dodawany w cyklach od 2 do 6 i placebo dodawane w cyklach od 7 do 22; leczeniem kończącym leczenie bevacizumabem była chemioterapia plus bevacizumab dodawany w cyklach od 2 do 22. Mediana PFS wynosiła 10,3 miesiąca w grupie kontrolnej, w porównaniu z 11,2 miesiąca w grupie rozpoczynającej leczenie bevacizumabem i 14,1 miesiąca w grupie otrzymującej bevacizumab przez cały okres leczenia. W stosunku do leczenia kontrolnego, współczynnik zagrożenia progresją lub zgonem wynosił 0,717 (95% CI, 0,625-0,824; P < 0,001) w przypadku bevacizumabu-throughout. Różnica w PFS między grupą kontrolną a grupą rozpoczynającą leczenie bevacizumabem nie była istotna, co sugeruje, że leczenie bevacizumabem musi być kontynuowane po chemioterapii, aby opóźnić progresję choroby. Nie stwierdzono istotnej różnicy w OS pomiędzy trzema grupami. Dodanie bevacizumabu wiązało się z większą liczbą zdarzeń niepożądanych (nadciśnienie tętnicze i toksyczność żołądkowo-jelitowa), ale odsetek zdarzeń żołądkowo-jelitowych pozostawał poniżej 3%. Nie odnotowano pogorszenia jakości życia.

W badaniu OCEANS, do którego włączono 484 pacjentki z wrażliwym na platynę nawrotowym nabłonkowym rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu, mediana PFS wyniosła 12.4 miesiące przy zastosowaniu bevacizumabu (15 mg/kg) dodanego do karboplatyny-gemcytabiny i 8,4 miesiąca w grupie leczonej samą chemioterapią (HR: 0,484; 95% CI, 0,388-0,605; P < 0,001) . Wyniki końcowej analizy OS nie wykazały istotnej różnicy w OS między chorymi leczonymi karboplatyną-gemcytabiną plus bevacizumab (mediana OS, 33,6 miesiąca) a chorymi leczonymi samą chemioterapią (32,9 miesiąca). Mediana obserwacji wynosiła 58,2 miesiąca w grupie otrzymującej bevacizumab i 56,4 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych kwestii bezpieczeństwa po przedłużonej ekspozycji na bevacizumab.

Wytyczne dotyczące leczenia raka jajnika zrewidowane w 2017 roku przez Włoskie Stowarzyszenie Onkologii Medycznej (AIOM) zalecają rozważenie sześciu cykli bevacizumabu w połączeniu z karboplatyną-paklitakselem, a następnie monoterapię podtrzymującą w leczeniu pierwszego rzutu u kobiet z rakiem jajnika o wysokim stopniu złośliwości zarówno po optymalnej (słabe zalecenie), jak i nieoptymalnej (silne zalecenie) operacji usunięcia guza . W drugiej linii można rozważyć zastosowanie bevacizumabu u tych pacjentek, które nie były nim wcześniej leczone .

Inhibitory PARP

Usuwanie uszkodzeń DNA jest niezbędne do utrzymania integralności genomu. Białka kodowane przez geny BRCA1 i BRCA2 biorą udział w naprawie dwuniciowych pęknięć DNA. Utrata funkcji tych genów, powszechnie związana z rakiem jajnika, sprawia, że komórki nowotworowe stają się bardziej zależne od alternatywnych procesów naprawy DNA, takich jak naprawa pojedynczej nici DNA. PARP jest niezbędnym składnikiem jednoniciowej naprawy DNA, a jego hamowanie uniemożliwia komórkom nowotworowym z upośledzoną funkcją BRCA naprawę uszkodzeń DNA wywołanych chemioterapią, co czyni je bardziej wrażliwymi na działanie środków cytotoksycznych, koncepcja znana w onkologii jako syntetyczna śmiertelność .

Skuteczność olaparybu jako terapii podtrzymującej wykazano w randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach fazy II (badanie 19) i fazy III (SOLO 2/ENGOT-Ov21) . W badaniu 19, przeprowadzonym z udziałem 265 pacjentów z platynowrażliwym, nawrotowym, surowiczym rakiem jajnika o wysokim stopniu złośliwości, monoterapia olaparybem w dawce 400 mg dwa razy na dobę (doustna postać kapsułek) wiązała się z istotnie dłuższą medianą PFS w porównaniu z placebo (8,4 miesiąca w porównaniu z 4,8 miesiąca; HR dla progresji lub zgonu, 0,35; 95% CI, 0,25-0,49; P < 0,001). Nie zaobserwowano istotnej różnicy między grupami w zakresie OS. Do działań niepożądanych częściej zgłaszanych w grupie leczonej olaparybem należały nudności, zmęczenie, wymioty i niedokrwistość, które w większości miały stopień 1 lub 2. Wstępnie zaplanowana analiza danych z badania 19 z uwzględnieniem statusu mutacji BRCA wykazała, że u chorych na platynowrażliwego nawrotowego surowiczego raka jajnika z mutacją BRCA prawdopodobieństwo odniesienia korzyści z leczenia olaparybem było większe. W grupie z mutacją BRCA mediana PFS wynosiła 11,2 miesiąca u chorych leczonych olaparibem i 4,3 miesiąca u chorych otrzymujących placebo (HR: 0,18; 95% CI, 0,10-0,31; P < 0,0001). Analizowano również medianę czasu do pierwszej kolejnej terapii lub zgonu (TFST) oraz medianę czasu do drugiej kolejnej terapii lub zgonu (TSST), które wynosiły odpowiednio 15,6 miesiąca (olaparib) w porównaniu z 6,2 miesiąca (placebo) (HR: 0,33; 95% CI, 0,22-0,50; P < 0,0001) oraz 23,8 miesiąca w porównaniu z 15,2 miesiąca (HR: 0,44; 95% CI, 0,29-0,67; P = 0,00013) u pacjentów z mutacją BRCA. Ostateczna analiza OS po śmierci 203 (77%) z 265 pacjentów w badaniu 19, po ponad 5 latach obserwacji, wykazała dłuższe OS u pacjentów z mutacją BRCA otrzymujących terapię podtrzymującą olaparibem, ale różnice między grupami nie osiągnęły istotności statystycznej . Długotrwała ekspozycja na olaparib nie wiązała się z nieoczekiwanymi zgłoszeniami dotyczącymi bezpieczeństwa. Skuteczność olaparybu (300 mg, dwa razy na dobę, w postaci tabletek) jako terapii podtrzymującej została dodatkowo potwierdzona w badaniu SOLO 2/ENGOT-Ov21 z udziałem 295 pacjentek z wrażliwym na platynę, nawrotowym rakiem jajnika zmutowanym w BRCA, które otrzymały co najmniej dwie linie wcześniejszej chemioterapii. Na podstawie danych z badania 19 i badania SOLO 2/ENGOT-Ov21, włoskie wytyczne AIOM z 2017 r. dotyczące leczenia raka jajnika stwierdzają, że olaparib można rozważyć po chemioterapii jako terapię podtrzymującą u kobiet z mutacjami BRCA .

Dwa dodatkowe inhibitory PARP będą dostępne wkrótce: niraparib, zatwierdzony przez Europejską Agencję Leków (EMA) w listopadzie 2017 r., i rukaparib (procedura zatwierdzenia przez EMA jest w toku). Niraparib oceniano w badaniu III fazy ENGOT-OV16/NOVA u 553 kobiet z platynowrażliwym, nawrotowym rakiem jajnika i wykazano istotną i znaczącą poprawę PFS w porównaniu z placebo, niezależnie od obecności lub braku mutacji germinalnych BRCA lub statusu niedoboru rekombinacji homologicznej (HRD), rozszerzając potencjał inhibicji PARP poza nowotwory z mutacją BRCA . Rukaparib oceniano również w badaniach, w których pacjentów kategoryzowano na podstawie obecności lub braku mutacji BRCA oraz statusu HRD. W badaniu III fazy ARIEL 3, rukaparib znacząco poprawił PFS w porównaniu z placebo u pacjentek z rakiem jajnika, u których uzyskano odpowiedź na chemioterapię opartą na platynie, niezależnie od statusu mutacji BRCA lub statusu HRD. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te stanowią dalsze wsparcie dla potencjału inhibicji PARP w leczeniu podtrzymującym. Jeśli chodzi o wybór najbardziej odpowiedniej terapii, główną rolę będą prawdopodobnie odgrywać badania towarzyszące i dostępność zasobów.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.