Ostrzeżenia
Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość krzyżowa z innymi lekami alkilującymi
Zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym reakcje zakończone zgonem, w związku ze stosowaniem cyklofosfamidu.
Zgłaszano możliwą nadwrażliwość krzyżową z innymi lekami alkilującymi.
Melosupresja, immunosupresja, zakażenia
Traktowanie cyklofosfamidem może powodować mielosupresję i znaczne zahamowanie odpowiedzi immunologicznej.
Wywołana cyklofosfamidem mielosupresja może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną z większym ryzykiem krwawień) i niedokrwistość.
Szerokie osłabienie odporności prowadziło do poważnych, czasami śmiertelnych zakażeń. Zgłaszano również występowanie posocznicy i wstrząsu septycznego. Do zakażeń zgłaszanych podczas stosowania cyklofosfamidu należą zapalenia płuc, a także inne zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze.
Latentne zakażenia mogą ulec reaktywacji. Reaktywację zgłaszano w przypadku różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych.
Zakażenia muszą być odpowiednio leczone.
Profilaktyka przeciwbakteryjna może być wskazana w niektórych przypadkach neutropenii według uznania lekarza prowadzącego.
W przypadku gorączki neutropenicznej należy podać antybiotyki i (lub) leki przeciwgrzybicze.
Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności szpiku kostnego oraz u pacjentów z ciężką immunosupresją.
Jeśli nie jest to konieczne, cyklofosfamidu nie należy podawać pacjentom z liczbą leukocytów poniżej 2500 komórek/mikrolitr (komórek/mm3 i (lub) liczbą płytek krwi poniżej 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3).
Leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane lub należy je przerwać lub zmniejszyć dawkę u pacjentów, u których występuje lub rozwinęło się poważne zakażenie.
Zasadniczo, spadek liczby komórek krwi obwodowej i trombocytów oraz czas potrzebny do powrotu do zdrowia może zwiększać się wraz ze zwiększaniem dawek cyklofosfamidu.
Góry zmniejszenia liczby leukocytów i trombocytów są zwykle osiągane w 1. i 2. tygodniu leczenia. Szpik kostny regeneruje się stosunkowo szybko, a poziom liczby komórek krwi obwodowej normalizuje się z reguły po około 20 dniach.
Należy spodziewać się poważnej mielosupresji, szczególnie u pacjentów leczonych wstępnie i (lub) otrzymujących jednocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię.
W trakcie leczenia wymagane jest ścisłe monitorowanie hematologiczne u wszystkich pacjentów.
Toksyczność układu moczowego i nerek
Podczas leczenia cyklofosfamidem zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie odmiedniczkowe, zapalenie moczowodów i krwiomocz. Może dojść do owrzodzenia/zniszczenia pęcherza moczowego, zwłóknienia/pęknięcia i wtórnego nowotworu.
Urotoksyczność może wymagać przerwania leczenia.
Cystektomia może być konieczna z powodu zwłóknienia, krwawienia lub wtórnego nowotworu złośliwego.
Zgłaszano przypadki urotoksyczności ze skutkiem śmiertelnym.
Urotoksyczność może wystąpić podczas krótkotrwałego i długotrwałego stosowania cyklofosfamidu. Zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego po podaniu pojedynczych dawek cyklofosfamidu.
Poprzednie lub jednoczesne leczenie napromienianiem lub busulfanem może zwiększać ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego cyklofosfamidem.
Zapalenie pęcherza moczowego jest, ogólnie rzecz biorąc, początkowo abakteryjne. Może nastąpić wtórna kolonizacja bakteryjna.
Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykluczenie lub skorygowanie wszelkich niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3.
Osad moczu należy regularnie kontrolować pod kątem obecności erytrocytów i innych objawów uro/nefrotoksyczności.
Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnymi zakażeniami dróg moczowych.
Właściwe leczenie mesną i (lub) silne nawodnienie w celu wymuszenia dierezy może znacznie zmniejszyć częstość i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, aby pacjenci opróżniali pęcherz w regularnych odstępach czasu.
Hematuria zwykle ustępuje w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać.
Zazwyczaj konieczne jest przerwanie leczenia cyklofosfamidem w przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.
Cyklofosfamid był również związany z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych.
Zgłaszano hiponatremię związaną ze zwiększeniem całkowitej ilości wody w organizmie, ostre zatrucie wodą i zespół przypominający SIADH (zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego) w związku z podawaniem cyklofosfamidu. Zgłaszano przypadki śmiertelne.
Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca
Zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie mięśnia sercowego, którym może towarzyszyć znaczny wysięk osierdziowy i tamponada serca, były zgłaszane podczas leczenia cyklofosfamidem i prowadziły do ciężkiej, czasami śmiertelnej zastoinowej niewydolności serca.
Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Hemoperikardium występowało wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego.
Ostrą toksyczność sercową zgłaszano po podaniu pojedynczej dawki mniejszej niż 2 mg/kg cyklofosfamidu.
Po ekspozycji na schematy leczenia, które zawierały cyklofosfamid, zgłaszano nadkomorowe zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie i trzepotanie przedsionków), jak również komorowe zaburzenia rytmu serca (w tym ciężkie wydłużenie odstępu QT związane z tachyarytmią komorową) u pacjentów z innymi objawami kardiotoksyczności i bez nich.
Ryzyko kardiotoksyczności cyklofosfamidu może być zwiększone na przykład po podaniu dużych dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w zaawansowanym wieku oraz u pacjentów poddawanych wcześniej radioterapii okolicy serca i (lub) poddawanych wcześniej lub jednocześnie leczeniu innymi środkami kardiotoksycznymi. Patrz punkt 4.5.
Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka kardiotoksyczności oraz u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca.
Toksyczność płucna
Zgłaszano zapalenie płuc i zwłóknienie płuc podczas i po leczeniu cyklofosfamidem. Zgłaszano również występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i innych form toksyczności płucnej.
Zgłaszano toksyczność płucną prowadzącą do niewydolności oddechowej.
Choć częstość występowania toksyczności płucnej związanej z cyklofosfamidem jest mała, rokowanie dla pacjentów dotkniętych tą chorobą jest złe.
Późny początek zapalenia płuc (powyżej 6 miesięcy od rozpoczęcia stosowania cyklofosfamidu) wydaje się być związany ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet wiele lat po leczeniu cyklofosfamidem.
Ostrą toksyczność płucną zgłaszano po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu.
Powtórne nowotwory złośliwe
Jak w przypadku każdego leczenia cytotoksycznego, leczenie cyklofosfamidem wiąże się z ryzykiem wystąpienia wtórnych nowotworów i ich prekursorów jako późnych następstw.
Zwiększone jest ryzyko wystąpienia raka dróg moczowych, jak również ryzyko wystąpienia zmian mielodysplastycznych, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Inne nowotwory złośliwe zgłaszane po zastosowaniu cyklofosfamidu lub schematów z cyklofosfamidem obejmują chłoniaki, raka tarczycy i mięsaki.
W niektórych przypadkach drugi nowotwór złośliwy rozwinął się kilka lat po przerwaniu leczenia cyklofosfamidem. Nowotwory złośliwe zgłaszano również po ekspozycji in utero.
Wenookluzyjna choroba wątroby
Wenookluzyjna choroba wątroby (VOLD) była zgłaszana u pacjentów otrzymujących cyklofosfamid.
Schemat cytoredukcyjny w przygotowaniu do przeszczepu szpiku kostnego, który składa się z cyklofosfamidu w skojarzeniu z napromienianiem całego ciała, busulfanem lub innymi środkami, został określony (patrz punkt 4.5) jako główny czynnik ryzyka rozwoju VOLD. Po leczeniu cytoredukcyjnym zespół kliniczny rozwija się zwykle 1 do 2 tygodni po przeszczepieniu i charakteryzuje się nagłym przyrostem masy ciała, bolesną hepatomegalią, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią/jabłczanką.
Zgłaszano jednak również, że VOLD rozwija się stopniowo u pacjentów otrzymujących długotrwale małe dawki immunosupresyjne cyklofosfamidu.
Jako powikłanie VOLD może wystąpić zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłaszano przypadki śmiertelnego wyniku VOLD związanego z cyklofosfamidem.
Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD po zastosowaniu wysokodawkowanej terapii cytoredukcyjnej należą:
– istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby,
– wcześniejsza radioterapia jamy brzusznej oraz a- niska ocena sprawności.
Genotoksyczność
Cyklofosfamid jest genotoksyczny i mutagenny, zarówno w komórkach somatycznych, jak i w męskich i żeńskich komórkach płciowych. Dlatego kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni być ojcami dzieci podczas leczenia cyklofosfamidem.
Aktywne seksualnie kobiety i mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w tych okresach czasu.
Płodność, patrz punkt 4.6.
Upośledzenie gojenia się ran
Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran.
Przeciwwskazania
Łysienie
Zgłaszano łysienie, które może występować częściej w przypadku zwiększania dawek.
Łysienie może przejść w łysienie.
Można oczekiwać, że włosy odrosną po leczeniu lekiem lub nawet podczas kontynuacji leczenia lekiem, chociaż mogą mieć inną konsystencję lub kolor.
Nudności i wymioty
Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty.
Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania leków przeciwwymiotnych w zapobieganiu i łagodzeniu nudności i wymiotów.
Zażywanie alkoholu może nasilać wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.
Zapalenie jamy ustnej
Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie jamy ustnej.
Należy wziąć pod uwagę aktualne wytyczne dotyczące środków zapobiegania i łagodzenia zapalenia jamy ustnej.
Podawanie doustne
Cytostatyczne działanie cyklofosfamidu występuje po jego aktywacji, która odbywa się głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek w wyniku przypadkowego podania cyklofosfamidu jest małe.
W przypadku przypadkowego podania cyklofosfamidu drogą parawencyjną, należy natychmiast przerwać infuzję, pozanaczyniowy roztwór cyklofosfamidu powinien być aspirowany przy założonej kaniuli oraz należy zastosować inne odpowiednie środki.
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, zmniejszone wydalanie przez nerki może powodować zwiększenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to skutkować zwiększoną toksycznością i należy to uwzględnić podczas ustalania dawkowania u takich pacjentów. Patrz punkt 4.2.
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
Silne zaburzenia czynności wątroby mogą być związane ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to zmieniać skuteczność leczenia cyklofosfamidem i należy to uwzględnić przy wyborze dawki i interpretacji odpowiedzi na wybraną dawkę.
Stosowanie u pacjentów z usuniętymi nadnerczami
Pacjenci z niewydolnością kory nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki substytucyjnej kortykoidów, gdy są narażeni na stres związany z toksycznym działaniem cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.