Ten klasyk zachodniego kanonu – nazwany „Kaplicą Sykstyńską niemieckiej sztuki” przez mega-krytyka Jonathana Jonesa – jest tak hiper-przemocowy jak film Quentina Tarantino, a jednocześnie przyjmuje podejście powieści graficznej do opowiadania historii ofiary Chrystusa.
Ołtarz został wykonany w latach 1512-1516 na zlecenie klasztoru św. Antoniego w Isenheim. Mnisi z tego klasztoru opiekowali się chłopami i pariasami społecznymi cierpiącymi na choroby skóry, przede wszystkim dżumę i chorobę zwaną niegdyś ogniem św. Antoniego. Dziś chorobę tę rozpoznaje się jako zatrucie grzybem zwanym sporyszem, wywołane przez spożycie chleba z żyta, a rzadko z innych zbóż, zanieczyszczonego wskutek niehigienicznego przechowywania. Nieleczone zatrucie sporyszem, znane również jako ergotyzm, prowadzi do jednego z dwóch stanów chorobowych: ergotyzmem drgawkowym i ergotyzmem zgorzelinowym. Pierwszy z nich atakuje układ nerwowy i powoduje drgawki i bolesne skręty kończyn, skręty szyi oraz żywe halucynacje. Drugi ogranicza przepływ krwi do rąk i nóg, co prowadzi do infekcji, które gniją i rozprzestrzeniają się bez amputacji. Eksperymenty szwajcarskiego naukowca w 1930 roku, aby znaleźć zastosowanie medyczne dla sporyszu doprowadzić do pierwszej zsyntetyzowanej formy LSD.
Mnisi w Isenheim zapewnił opiekę paliatywną dla pacjentów z ergotyzmem. To znaczy, oferowali przeciwzapalne okłady, chleb bez sporyszu i zdrowe dawki napoju zwanego saint vinage. To ostatnie lekarstwo było świętą mieszanką wybranych ziół i relikwii świętego Antoniego, nasączoną wzmocnionym winem. Misja medyczna klasztoru zaowocowała zdrowym kontem bankowym, które mnisi częściowo wykorzystali na zakup wielu wspaniałych dzieł sztuki. Zbiory te stały się w późniejszych latach zagrożeniem dla klasztoru. Wraz z wybuchem rewolucji w 1792 roku ołtarz z Isenheim został wraz z wieloma innymi skarbami usunięty z klasztoru. Aby uchronić je przed bezprawnymi szabrownikami, zostało ono przeniesione do miejscowej filii francuskiej biblioteki narodowej. Dziś ołtarz jest wyświetlany w Unterlinden Museum w Colmar.
Wyobrażenia i postacie na ołtarzu pokazują misję mnichów i pomoc w ich wysiłkach hipokratejskich. Ołtarz jest zorganizowany jako poliptyk, co oznacza, że istnieją co najmniej trzy malowane i zawiasowe panele, które otwierają się i odsłaniają kolejny malowany panel pod spodem. Panele i skrzydła zostały namalowane przez Matthiasa Grünewalda, podczas gdy rzeźbiarz Nicalus z Haguenau dostarczył drewniane figury do wyświetlania w sercu dzieła.
Zamknięty poliptyk przedstawia słynny widok przerażającego, zgangrenowanego i trupopodobnego Chrystusa cierpiącego na krzyżu z wyniszczoną Matką Marią, Marią Magdaleną i apostołem Janem po jednej stronie oraz nieco szpetnie wyglądającym Janem Chrzcicielem po drugiej. Nad głową Chrzciciela umieszczono złoty napis, który tłumaczy się jako „On musi wzrastać, lecz ja muszę maleć”, co jest oczywistym mrugnięciem okiem do widza, że pokryty bólem Chrystus jest zdecydowanie tym Bogiem, od którego oczekujemy powstania i pokonania śmierci. Jest tu także przytulone jagnię Eucharystii u stóp Chrystusa, uzupełnione karykaturalnym strumieniem Świętej Krwi spływającej z piersi jagnięcia do kielicha, co jeszcze bardziej wizualizuje ofiarny aspekt Męki Pańskiej, przypominając widzom o ich własnym zbawieniu. Pod panelami znajduje się scena złożenia Chrystusa do grobu, a po obu stronach skrzydła przedstawiające męczeństwo świętego Sebastiana i świętego Antoniego, nękanych i/lub kuszonych przez potwora. Obaj święci byli znani jako uzdrowiciele. Podczas gdy związek ze świętym Antonim jest w tym momencie oczywisty, święty Sebastian był wielkim orędownikiem w niebie dla wszystkich cierpiących na dżumę.
Ukrzyżowanie Grünewalda było otwierane w święta ku czci Marii Panny, aby odsłonić panele i skrzydła znajdujące się pod spodem. Środkowa część poliptyku odsłania lewe skrzydło i panel centralny, które opowiadają historię Maryi. Skrzydło przedstawia Zwiastowanie, kiedy to Dziewica zostaje poinformowana, że urodzi Syna Bożego. Po nim następuje panel z symfonią aniołów świętujących narodziny Jezusa, owiniętego w ramiona Maryi. Po prawej, Jezus wysuwa się z grobu, aby przynieść zbawienie światu.
Jeśli mieli naprawdę dużo szczęścia, pielgrzymi i ci, którzy cierpią na sporysz, mogli zobaczyć ten środkowy panel otwarty na widok ostatniej sceny. Ostatni panel środkowy jest ozdobiony rzeźbami Nicalusa. Święty Antoni siedzi w chwale w centrum rzeźby, flankowany po obu stronach przez małe postacie składające ofiary. Po lewej i prawej stronie znajdują się odpowiednio święci Augustyn i Jerome. Byli to dwaj z czterech powszechnie uznanych wielkich teologów wczesnego kościoła. Pod centralnymi rzeźbami znajdują się wizerunki Chrystusa i Dwunastu Apostołów, które nadają ołtarzowi wielki duchowy autorytet. Ostatnie panele, lewy i prawy, są autorstwa Grünewalda. Lewy przedstawia spotkanie świętego Antoniego z ascetycznym świętym Pawłem Pustelnikiem. U ich stóp, skoro są tacy mądrzy i w ogóle, rosną zioła używane w świętym winobraniu. Po prawej stronie święty Antoni jest kuszony do wyparcia się Boga przez zastępy potworów inspirowanych przez Hieronima Boscha, które rozrywają go na strzępy. Jeden z potworów leniuchuje w lewym dolnym rogu skrzydła, odsłaniając rozdęty brzuch oraz nagie ręce i nogi pokryte zmianami chorobowymi, które imitują gangrenę sporyszu. Możliwe, że leniwy demon był używany jako rodzaj narzędzia diagnostycznego przez początkujących lub niepewnych mnichów próbujących pomóc nowym pacjentom.
Ołtarz z Isenheim stanowił inspirację dla licznych myślicieli i kanonizowanych artystów. Filozof Elias Canetti próbował kiedyś zostać w Unterlinden po godzinie zamknięcia, pisząc we wspomnieniu: „Pragnąłem niewidzialności, aby móc spędzić tam noc.” Ołtarz odegrał istotną rolę w nakłonieniu kompozytora Paula Hindemitha do stworzenia opery o Grünewaldzie. Inspirację czerpał nawet Pablo Picasso, który stworzył całą serię kompozycji piórkiem i tuszem, nawiązujących do Ukrzyżowania.