N-Terminal-Pro-Brain Natriuretic Peptide Predicts Outcome After Hospital Discharge in Heart Failure Patients

Niewydolność serca (HF) jest schorzeniem powodującym inwalidztwo i generującym wysokie koszty.1,2 Ogromne obciążenie związane z HF dotyczy opieki szpitalnej. Rokowanie po wypisie ze szpitala jest złe, z wysokim wskaźnikiem ponownych przyjęć i śmiertelnością.3-5 Powszechną praktyką jest wypisywanie pacjentów w zależności od poprawy objawów. W niektórych badaniach próbowano zidentyfikować pacjentów o zwiększonym ryzyku zgonu i/lub readmisji, którzy mogliby odnieść korzyści z bardziej intensywnej terapii.6

Peptyd natriuretyczny typu B (BNP) jest hormonem pochodzenia głównie komorowego, wytwarzanym i uwalnianym w odpowiedzi na wzrost naprężenia ścian komór. BNP, karboksyterminalna część preprohormonu, jest wydzielany do krwi obwodowej w równych proporcjach z aminokońcową częścią preprohormonu (NT-proBNP).7 Wartość diagnostyczna BNP i NT-proBNP jest dobrze ugruntowana u pacjentów z podejrzeniem HF.8 -13 Ponieważ BNP i NT-proBNP są hormonami o podobnym działaniu, ich wartość diagnostyczna jest dobrze ugruntowana.-13 Ponieważ stężenia BNP i NT-proBNP mogą być regulowane przez terapię, zmniejszają się w ścisłej korelacji z opadającym ciśnieniem zaklinowania i korelują z wydolnością funkcjonalną, postawiliśmy hipotezę, że stężenia NT-proBNP mogą być przydatne w ocenie odpowiedzi na leczenie i określeniu bezpiecznego czasu wypisu ze szpitala.

Celem tego badania była ocena wartości NT-proBNP w przewidywaniu zgonu lub ponownej hospitalizacji w ciągu 6 miesięcy od wypisu u pacjentów przyjętych do szpitala ze zdekompensowaną HF.

Metody

Badaliśmy wszystkich pacjentów przyjętych między październikiem 2002 a marcem 2003 roku do naszego oddziału chorób wewnętrznych z powodu zdekompensowanej HF. Zdekompensowaną HF definiowano jako zaostrzenie objawów u pacjentów z pogorszeniem o co najmniej 1 klasę NYHA. Rozpoznanie HF stawiano na podstawie kryteriów Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego lub, u chorych bez oceny echokardiograficznej, na podstawie kryteriów Framingham. Pacjenci z ostrymi zespołami wieńcowymi zostali wykluczeni.

Próbki krwi zostały pobrane w ciągu 24 godzin po przyjęciu i przed wypisem w probówkach zawierających EDTA. NT-proBNP mierzono za pomocą chemiluminescencyjnego zestawu do oznaczeń immunologicznych (Roche Diagnostics) na analizatorze Elecsys 2010 (zakres pomiarowy, 5 do 35 000 pg/mL. Współczynnik zmienności wewnątrz oznaczenia wynosi 0,9% przy średnich wartościach 474 pg/ml, 1,1% przy średnich wartościach 8005 pg/ml i 0,9% przy średnich wartościach 13 682 pg/ml. Zakresy prawidłowe wynoszą <125 pg/mL u osób w wieku <75 lat i <450 pg/mL u osób starszych. W analizach zmiany NT-proBNP w trakcie hospitalizacji chorych podzielono na 3 grupy: (1) tych, u których poziom NT-proBNP obniżył się wraz z terapią (NT-proBNP obniżył się o co najmniej 30% wartości wyjściowej; n=82), (2) tych, u których poziom NT-proBNP nie uległ istotnej modyfikacji (NT-proBNP nie zmienił się o >30% wartości wyjściowej; n=49) oraz (3) tych, u których poziom NT-proBNP wzrósł (NT-proBNP wzrósł o co najmniej 30% wartości wyjściowej; n=25).

Występowanie przeciążenia objętościowego oceniano przy przyjęciu i wypisie ze szpitala. Uznano, że pacjenci mają przeciążenie objętościowe w obecności łzawienia płucnego, żylnego rozszerzenia szyjnego lub obrzęku obwodowego.

Kreatynina i sód były mierzone przy przyjęciu i przed wypisem. Analizy biochemiczne przeprowadzono w laboratorium szpitalnym przy użyciu standardowych metod.

Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie diuretykami (furosemid ze spironolaktonem lub bez), inhibitorami ACE i β-blokerami według lekarzy prowadzących. Lekarze byli zaślepieni na poziom NT-proBNP.

Pacjenci byli obserwowani przez 6 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub ponowne przyjęcie. Śmiertelność z powodu wszystkich przyczyn została wstępnie zdefiniowana jako wtórny punkt końcowy. Nadzór prowadzono poprzez kontakt telefoniczny z pacjentami lub krewnymi przez badacza zaślepionego na poziom NT-proBNP. Wystąpienie i przyczynę ponownych przyjęć lub zgonów potwierdzono, konsultując dokumentację kliniczną i akty zgonu.

Analiza statystyczna

Analizowaliśmy dane za pomocą programu SPSS. Zmiany w zmiennych ciągłych porównywano za pomocą testu Wilcoxona. Test χ2 został użyty do porównania proporcji pomiędzy 3 grupami zdefiniowanymi przez wzór odpowiedzi systemu peptydów natriuretycznych. Różnice w zmiennych ciągłych pomiędzy tymi 3 klasami pacjentów testowano za pomocą ANOVA. Krzywe przeżycia oszacowano metodą Kaplana-Meiera i porównano testem log-rank. Związek zmiennych niezależnych z czasem do uzyskania wyniku oceniono za pomocą regresji Coxa i wyrażono jako współczynnik zagrożenia (HR) i 95% CI. Jeśli nie zaznaczono inaczej, wyniki przedstawiono jako średnią±SD dla zmiennych liczbowych i jako liczbę (procent) dla zmiennych kategorycznych. Zastosowano poziom istotności 5%.

Lokalna komisja etyczna zatwierdziła badanie. Pacjenci wyrazili świadomą zgodę.

Wyniki

W okresie objętym badaniem 182 pacjentów zostało przyjętych do szpitala z powodu zdekompensowanej HF. Spośród nich 26 (14,3%) zmarło w szpitalu. Wyniki odnoszą się do pozostałych 156 pacjentów. Wśród nich 129 rozpoznano zgodnie z kryteriami Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, a 27 spełniało kryteria Framingham rozpoznania HF. W tabeli 1 przedstawiono charakterystykę wyjściową pacjentów. Poziom NT-proBNP w osoczu zmniejszył się istotnie podczas hospitalizacji (P<0,001). Tabela 2 przedstawia związek między charakterystyką pacjentów i zmiennymi leczenia a wzorcami zmian NT-proBNP.

Podczas 6-miesięcznego okresu obserwacji zmarło 28 pacjentów (17,9%), wszyscy z wyjątkiem 1 z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pięćdziesięciu ośmiu pacjentów (37,2%) zostało ponownie przyjętych do szpitala w tym okresie, a u 43 z nich ponowne przyjęcie było spowodowane zdekompensowaną HF. Łączny punkt końcowy w postaci zgonu lub ponownej hospitalizacji wystąpił u 67 pacjentów (42,9%). Czas do pierwszego zdarzenia był używany jako zmienna zależna w analizie przeżycia.

Univariate Cox regression analysis for the identification of predictors of adverse events after discharge from index hospitalization is shown in Table 3. Odsetek pacjentów, u których stężenie NT-proBNP uległo obniżeniu, był większy wśród chorych wypisywanych w I lub II klasie NYHA niż w III lub IV klasie; podobnie odsetek ten był większy wśród pacjentów wypisywanych bez cech przeciążenia objętościowego, chociaż asocjacje te nie osiągnęły istotności statystycznej. Wśród chorych wypisywanych w klasie I lub II NYHA nadal istniał silny i istotny związek między wzorcem zmiany NT-proBNP a czasem do readmisji lub zgonu (HR, 1,93; 95% CI, 1,00 do 3,71 dla zmiany <30%; HR, 6,96, 95% CI, 3,44 do 14,1 dla wzrostu ≥30% w porównaniu z chorymi, u których NT-proBNP zmniejszyło się o co najmniej 30%). Wśród 64 pacjentów wypisanych bez przeciążenia objętościowego obserwowano dodatni związek między zmianą NT-proBNP a wynikiem (HR, 2,66; 95% CI, 0,77 do 9,18 dla zmiany <30%; HR, 16,04; 95% CI, 9,49 do 52,02 dla wzrostu ≥30% w porównaniu z tymi, u których NT-proBNP zmniejszyło się o co najmniej 30%).

Poziomy NT-proBNP w osoczu zmierzono u 25 z 58 pacjentów poddanych readmisji w trakcie obserwacji. U tych pacjentów NT-proBNP przy readmisji było istotnie wyższe niż NT-proBNP przy wypisie ze szpitala indeksowego (19 409,6±34 030,6 versus 13 004,7±32 789,7 pg/mL; P<0,001). Z drugiej strony, NT-proBNP na koniec obserwacji u 27 z 89 pacjentów bez zdarzeń było istotnie niższe niż wartości przy wypisie (2720,7±384,3 versus 4643,0±3819,2 pg/mL; P=0,001).

Dwudziestu pięciu pacjentów miało ≥2 hospitalizacje podczas obserwacji. U tych pacjentów stężenie NT-proBNP przy wypisie było wyższe niż u pacjentów z tylko 1 hospitalizacją podczas obserwacji (27 477,3±44 617,2 vs 11 432,7±11 847,9 pg/mL; P=0,05).

Gdy stężenia NT-proBNP przy przyjęciu i przy wypisie zostały zdychotomizowane zgodnie z medianą, tylko stężenie przy wypisie było istotnie związane z czasem do wystąpienia zdarzenia niepożądanego (Rycina 1). Zmienność poziomów NT-proBNP, wyrażona przez zmianę poziomów podczas hospitalizacji, była najsilniejszym predyktorem zgonu lub readmisji. Na rycinie 2 przedstawiono krzywą skumulowanego przeżycia wolnego od hospitalizacji wg Kaplana-Meiera w zależności od zmiany NT-proBNP.

Tabela 4 przedstawia ostateczny wieloczynnikowy model regresji Coxa wykonany metodą krokową, rozpoczynając od wszystkich zmiennych, które w analizie jednoczynnikowej były istotnie związane z większym zagrożeniem zgonem lub ponownym przyjęciem do szpitala.

Gdy analizowano zgon jako jedyny punkt końcowy, wyniki były bardzo podobne, z wyjątkiem tego, że wiek i migotanie przedsionków były istotnymi predyktorami zgonu w analizie jednoczynnikowej. Model wieloczynnikowy dla wyjaśnienia zgonu przedstawiono w tabeli 4.

Dyskusja

Wyniki te silnie sugerują, że wahania stężenia NT-proBNP podczas hospitalizacji i stężenia NT-proBNP przed wypisem są predyktorami readmisji do szpitala i zgonu w ciągu 6 miesięcy od wypisu hospitalizowanych pacjentów z HF. Dlatego pomiar NT-proBNP jest potencjalnie przydatny w pomaganiu klinicystom w podejmowaniu decyzji o wypisaniu pacjentów z HF.

Decyzja o wypisaniu pacjentów ze zdekompensowaną HF jest uzależniona od osiągnięcia korekty terapeutycznej i głównie od subiektywnej oceny (objawy) i oznak. Powoduje to, że odsetek ponownych przyjęć wynosi od 20% do 50% w ciągu 6 miesięcy.1-3,6 Konieczne jest podejście mające na celu zmniejszenie tego wysokiego odsetka ponownych przyjęć i związanych z tym kosztów.

Wartość prognostyczna BNP i NT-proBNP w HF i w ostrych zespołach wieńcowych jest dobrze poznana.10,14-17 My i inni donosiliśmy, że wysokie stężenia BNP są związane z 1- i 6-miesięczną rehospitalizacją i śmiertelnością u pacjentów ze zdekompensowaną HF.18-20 W tych badaniach stężenia BNP przed wypisem i kierunek zmian BNP były silnie związane z wynikami. W naszym badaniu rokowanie u pacjentów z istotnym zmniejszeniem stężenia NT-proBNP (>30% wartości wyjściowej) było istotnie lepsze niż u pacjentów bez istotnej zmiany lub ze zwiększeniem stężenia NT-proBNP, co sugeruje, że ci pacjenci rzeczywiście poprawili się podczas hospitalizacji. Identyfikacja pacjentów, u których leczenie szpitalne zakończyło się sukcesem (pacjenci niskiego ryzyka) może być genezą do opracowania zasad strategii wypisu ze szpitala. W tym kontekście szczególnie istotne jest, że zmienność stężenia NT-proBNP dodawała informacje prognostyczne do klinicznego subiektywnego wrażenia poprawy, na co wskazuje dodatni związek między wzorcem zmiany NT-proBNP a czasem do readmisji lub zgonu wśród pacjentów wypisywanych w niskiej klasie NYHA i bez cech przeciążenia objętościowego.

Pacjenci wykazujący ≥30% wzrost stężenia NT-proBNP w trakcie przyjęcia do szpitala mieli najbardziej niekorzystne rokowanie. W rzeczywistości pacjenci ci byli mniej agresywnie leczeni. Znacznie mniej z nich otrzymywało przy wypisie inhibitory ACE i spironolakton. Fakt ten prawdopodobnie odzwierciedla niezdolność tej ciężko chorej podgrupy do tolerowania wprowadzenia tych leków. Jednak analiza wielowariantowa wykazała, że niezdolność do tolerowania inhibitorów ACE lub spironolaktonu nie miała niezależnej wartości prognostycznej, prawdopodobnie z powodu małej wielkości tej podgrupy.

Wyniki te dostarczają dowodów, że zmiany w aktywacji neurohumoralnej są związane z proporcjonalnymi zmianami w śmiertelności i zachorowalności. W naszej próbie pacjenci z dezaktywacją układu natriuretycznego mieli lepsze wyniki niż ci, którzy utrzymywali aktywację układu. Nasze dane sugerują, że NT-proBNP może być wskaźnikiem skuteczności terapii, ponieważ stężenie neurohormonów wzrasta wraz z progresją HF i jest skorelowane z występowaniem niekorzystnych wyników leczenia. Mechanizm trwałej aktywacji układu peptydów natriuretycznych nie został omówiony w naszym badaniu. Wcześniejsze dane sugerują jednak, że w ciężkiej HF dochodzi do osłabienia odpowiedzi natriuretycznej na endogenne i egzogenne peptydy natriuretyczne.10 Czy interwencje mające na celu poprawę skuteczności układu natriuretycznego byłyby skuteczne i modyfikowałyby rokowanie, wymaga zbadania.

Przydatność seryjnych ocen BNP została wcześniej oceniona u pacjentów z HF leczonych ambulatoryjnie.21,22 Pomiar BNP w odstępie 4 miesięcy w badaniu Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) dostarczył dodatkowych informacji prognostycznych. Pacjenci ze wzrostem stężenia BNP >30% mieli prawie dwukrotnie większą śmiertelność. Pacjenci z >45% spadkiem poziomu BNP mieli istotnie niższą śmiertelność niż ci ze wzrostem BNP >30%. Wcześniej stwierdziliśmy, że pacjenci z wysokim poziomem wyjściowym i rosnącym poziomem BNP w okresie od 8 do 12 miesięcy mieli złowieszcze wyniki, podczas gdy pacjenci z niskim wyjściowym poziomem BNP, który zmniejszył się podczas obserwacji, mieli doskonały wynik z 3-letnią śmiertelnością <10%. Nasze wyniki rozszerzają te dane z pacjentów ambulatoryjnych na hospitalizowanych pacjentów z HF.

Celem naszego badania nie była ocena wpływu terapii w NT-proBNP. Wcześniejsze doniesienia wykazały, że stężenie BNP może być manipulowane przez terapię i zmniejsza się w ścisłym związku ze spadkiem ciśnienia zaklinowania u pacjentów z ciężką HF poddanych inwazyjnemu monitorowaniu hemodynamicznemu.23-26 U pacjentów ambulatoryjnych istnieje obecnie znaczna liczba dowodów wskazujących, że inhibitory ACE, antagoniści receptora 1 angiotensyny II i spironolakton zmniejszają stężenie BNP.21,23-26 Spadek BNP w odpowiedzi na β-blokery obserwuje się po 6 do 12 miesiącach terapii.27 W pilotażowym badaniu wykazano, że terapia HF ukierunkowana na zmniejszenie stężenia NT-proBNP wiąże się z lepszym rokowaniem w porównaniu z terapią w zależności od stanu klinicznego.28 Nie jest jednak jasne, czy wszyscy pacjenci z ciężką HF koniecznie odpowiadają na terapię zmniejszającą stężenie BNP.

Nasze badanie jest badaniem jednoośrodkowym, a jego powtórzenie w innych ośrodkach lub w badaniach wieloośrodkowych przemawiałoby za jego wiarygodnością. Wyniki te są jednak zgodne z wcześniejszymi obserwacjami.18-20 Co więcej, w różnych tematach, takich jak diagnostyka różnicowa pacjentów z ostrą dusznością, obserwacje z pojedynczych ośrodków zostały później potwierdzone w badaniach wieloośrodkowych.12,29 Nasza próba obejmowała pacjentów w bardzo podeszłym wieku, >50% kobiet i ≈20% z zachowaną funkcją skurczową, reprezentujących rzeczywistą populację hospitalizowanych pacjentów z HF.

Wiadomo, że stężenie BNP może szybko spaść podczas leczenia nawet o 50% między wizytami u pacjentów ambulatoryjnych.30 Pacjenci z poprawą kliniczną podczas 6- do 12-miesięcznej obserwacji mają 45% spadek stężenia BNP.31 Arbitralnie zdefiniowaliśmy 30% zmienność poziomu NT-proBNP jako próg znaczącej zmienności, ponieważ długość pobytu w szpitalu była znacznie krótsza niż czas między wizytami ambulatoryjnymi i ponieważ zmienność biologiczna jest niższa w oznaczaniu NT-proBNP niż BNP.32 Ponadto w poprzednim małym badaniu pacjenci z najgorszym rokowaniem mieli 15% spadek stężenia NT-proBNP, podczas gdy pacjenci, u których nie wystąpił niekorzystny wynik, mieli spadek >30%.33 Ponieważ było to badanie jednoośrodkowe, nasz punkt odcięcia nie może być ekstrapolowany i potrzebne są dalsze badania w celu określenia najlepszego punktu odcięcia i procentowych zmian, które można ekstrapolować na dowolną grupę hospitalizowanych pacjentów z HF.

Nasze wyniki są zgodne z naszą hipotezą i sugerują inne możliwe zastosowanie NT-proBNP, który jest tanim, potencjalnie szeroko dostępnym markerem aktywacji neurohumoralnej w HF. Obiektywne dane uzyskane dzięki NT-proBNP mogą być przydatne w zmniejszeniu obecnej arbitralności decyzji o wypisie i w selekcji pacjentów, którzy wymagają bardziej intensywnej interwencji.

Przypisy

.