AVERIFICAÇÕES
Reações anafiláticas, sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes
Reações anafiláticas, incluindo aquelas com resultados fatais, foram relatadas em associação com a ciclofosfamida.
Sensibilidade cruzada possível com outros agentes alquilantes tem sido relatada.
Mielossupressão, imunossupressão, infecções
Tratamento com ciclofosfamida pode causar mielossupressão e supressão significativa das respostas imunológicas.
Ciclofosfamida induzida por mielossupressão pode causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (associada a um maior risco de eventos de sangramento), e anemia.
Imunossupressão severa pode levar a infecções graves, por vezes fatais. Sepsis e choque séptico também foram relatados. Infecções relatadas com ciclofosfamida incluem pneumonias, assim como outras infecções bacterianas, fúngicas, virais, protozoárias e parasitárias.
Infecções latentes podem ser reativadas. A reativação foi relatada para várias infecções bacterianas, fúngicas, virais, protozoárias e parasitárias.
Infecções devem ser tratadas apropriadamente.
Profilaxia antimicrobiana pode ser indicada em certos casos de neutropenia, a critério do médico responsável.
Em caso de febre neutropenica, devem ser administrados antibióticos e/ou antimicóticos.
Ciclofosfamida deve ser usada com cautela, se for o caso, em pacientes com grave comprometimento da função da medula óssea e em pacientes com imunossupressão severa.
Sem essencial, a ciclofosfamida não deve ser administrada a doentes com uma contagem de leucócitos inferior a 2500 células/microlitro (células/mm3 e/ou uma contagem de plaquetas inferior a 50.000 células/microlitro (células/mm3).
O tratamento com ciclofosfamida pode não ser indicado, ou deve ser interrompido, ou a dose reduzida, em doentes que tenham ou desenvolvam uma infecção grave.
Em princípio, a queda na contagem de células do sangue periférico e de trombócitos e o tempo de recuperação pode aumentar com o aumento das doses de ciclofosfamida.
Os nadirs da redução da contagem de leucócitos e de trombócitos são normalmente atingidos nas semanas 1 e 2 de tratamento. A medula óssea recupera relativamente depressa e os níveis de contagem de células sanguíneas periféricas normalizam, em regra, após aproximadamente 20 dias.
Mielossupressão severa deve ser esperada particularmente em pacientes pré-tratados com e/ou recebendo quimioterapia e/ou radioterapia concomitante.
Requere-se uma monitorização hematológica fechada para todos os pacientes durante o tratamento.
Tracto urinário e toxicidade renal
Cistite hemorrágica, pielite, ureterite e hematúria foram relatadas com terapia com ciclofosfamida. Ulceração/necrose da bexiga, fibrose/contractura e câncer secundário podem se desenvolver.
Urotoxicidade pode exigir interrupção do tratamento.
Cistectomia pode se tornar necessária devido a fibrose, sangramento ou malignidade secundária.
Casos de urotoxicidade com resultados fatais foram relatados.
Urotoxicidade pode ocorrer com o uso de ciclofosfamida a curto e longo prazo. Cistite hemorrágica após doses únicas de ciclofosfamida tem sido relatada.
A radiação passada ou concomitante ou tratamento com busulfan pode aumentar o risco de cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida.
Cistite é, em geral, inicialmente abacteriana. A colonização bacteriana secundária pode seguir-se.
Antes de iniciar o tratamento, é necessário excluir ou corrigir qualquer obstrução do tracto urinário. Ver Secção 4.3.
Sedimento urinário deve ser verificado regularmente para a presença de eritrócitos e outros sinais de uro/nefrotoxicidade.
Ciclofosfamida deve ser usada com cuidado, se for o caso, em pacientes com infecções activas do tracto urinário.
Um tratamento adequado com mesna e/ou forte hidratação para forçar a diérese pode reduzir marcadamente a frequência e severidade da toxicidade da bexiga. É importante assegurar que os pacientes esvaziem a bexiga em intervalos regulares.
Hematúria geralmente se resolve em poucos dias após a interrupção do tratamento com ciclofosfamida, mas pode persistir.
É normalmente necessário interromper o tratamento com ciclofosfamida em casos de cistite hemorrágica grave.
Ciclofosfamida também tem sido associada com nefrotoxicidade, incluindo necrose tubular renal.
Hiponatremia associada com aumento da água corporal total, intoxicação aguda da água e uma síndrome semelhante à SIADH (síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético) tem sido relatada em associação com a administração de ciclofosfamida. Resultados fatais foram relatados.
Cardiotoxicidade, Uso em Pacientes com Doença Cardíaca
Miocardite e miopericardite, que podem ser acompanhadas por derrame pericárdico significativo e tamponamento cardíaco, foram relatadas com terapia de ciclofosfamida e levaram a insuficiência cardíaca congestiva grave, às vezes fatal.
Exame histopatológico mostrou principalmente miocardite hemorrágica. Hemopericárdio ocorreu secundária a miocardite hemorrágica e necrose miocárdica.
Toxicidade cardíaca aguda tem sido relatada com dose única de menos de 2mg/kg de ciclofosfamida.
Exposição subsequente a regimes de tratamento que incluíam ciclofosfamida, arritmias supraventriculares (incluindo fibrilação atrial e flutter), bem como arritmias ventriculares (incluindo prolongamento do QT grave associado a taquiarritmia ventricular) têm sido relatados em pacientes com e sem outros sinais de cardiotoxicidade.
O risco de cardiotoxicidade por ciclofosfamida pode ser aumentado, por exemplo, após altas doses de ciclofosfamida, em pacientes com idade avançada, e em pacientes com tratamento prévio com radiação da região cardíaca e/ou tratamento prévio ou concomitante com outros agentes cardiotóxicos. Ver Seção 4.5.
Cautela particular é necessária em pacientes com fatores de risco para cardiotoxicidade e em pacientes com doença cardíaca pré-existente.
Toxicidade pulmonar
Pneumonite e fibrose pulmonar foram relatadas durante e após o tratamento com ciclofosfamida. A doença veno-oclusiva pulmonar e outras formas de toxicidade pulmonar também têm sido relatadas.
Toxicidade pulmonar levando à insuficiência respiratória tem sido relatada.
Embora a incidência de toxicidade pulmonar associada à ciclofosfamida seja baixa, o prognóstico para os pacientes afetados é pobre.
Pneumonite de início tardio (mais de 6 meses após o início da ciclofosfamida) parece estar associada a uma mortalidade particularmente alta. Pneumonite pode desenvolver mesmo anos após o tratamento com ciclofosfamida.
Toxicidade pulmonar aguda foi relatada após uma única dose de ciclofosfamida.
Malignidades secundárias
Como em toda terapia citotóxica, o tratamento com ciclofosfamida envolve o risco de tumores secundários e seus precursores como seqüelas tardias.
O risco de câncer do trato urinário, bem como o risco de alterações mielodisplásicas, em parte progredindo para leucemias agudas, é aumentado. Outras malignidades relatadas após o uso da ciclofosfamida ou regimes com ciclofosfamida incluem linfoma, câncer de tiróide e sarcomas.
Em alguns casos, a segunda malignidade desenvolveu-se vários anos após o tratamento com ciclofosfamida ter sido descontinuado. A malignidade também foi relatada após exposição in utero.
Doença hepática beno-oclusiva
Doença hepática beno-oclusiva (VOLD) foi relatada em pacientes que receberam ciclofosfamida.
Um regime citoreducativo em preparação para transplante de medula óssea que consiste de ciclofosfamida em combinação com irradiação de corpo inteiro, busulfan, ou outros agentes foi identificado (ver Secção 4.5) como um factor de risco importante para o desenvolvimento de VOLD. Após a terapia citoreducativa, a síndrome clínica desenvolve-se tipicamente 1 a 2 semanas após o transplante e é caracterizada por súbito ganho de peso, hepatomegalia dolorosa, ascite e hiperbilirrubinemia/jaundice.
No entanto, também tem sido relatado o desenvolvimento gradual de VOLD em pacientes que recebem doses imunossupressoras de ciclofosfamida de baixa dose a longo prazo.
Como complicação de VOLD, síndrome hepatorrenal e falência de múltiplos órgãos pode se desenvolver. O resultado fatal da VOLD associada à ciclofosfamida foi relatado.
Os fatores de risco que predispõem um paciente ao desenvolvimento de VOLD com terapia citoreductiva de alta dose incluem:
– perturbações pré-existentes da função hepática,
– radioterapia prévia do abdômen, e um escore de desempenho baixo.
Genotoxicidade
Ciclofosfamida é genotóxica e mutagênica, tanto em células germinativas somáticas como em células germinativas masculinas e femininas. Portanto, as mulheres não devem engravidar e os homens não devem ser pais de uma criança durante a terapia com ciclofosfamida.
Tanto mulheres como homens devem esperar pelo menos 6 a 12 meses após a parada da ciclofosfamida antes de tentarem conceber ou ter um filho.
Dados anímicos indicam que a exposição de oócitos durante o desenvolvimento folicular pode resultar em uma diminuição da taxa de implantes e de gestações viáveis, e em um aumento do risco de malformações. Este efeito deve ser considerado em caso de fertilização pretendida ou gravidez após a interrupção da terapia com ciclofosfamida. A duração exata do desenvolvimento folicular em humanos não é conhecida, mas pode ser maior que 12 meses.
Mulheres e homens sexualmente ativos devem usar métodos contraceptivos eficazes durante esses períodos de tempo.
Fertilidade, ver secção 4.6.
Impairment of Wound Healing
Ciclofosfamida pode interferir com a cicatrização normal da ferida.
PRECAUÇÕES
Alopecia
Alopecia tem sido relatada e pode ocorrer mais frequentemente com doses crescentes.
Alopecia pode progredir para a calvície.
O cabelo pode voltar a crescer após o tratamento com a droga ou mesmo durante o tratamento continuado, embora possa ser diferente na textura ou cor.
Nausea e Vómito
A administração de ciclofosfamida pode causar náuseas e vómitos.
>Administração de ciclofosfamida pode causar estomatite (mucosite oral).
As actuais directrizes sobre medidas de prevenção e melhoria da estomatite devem ser consideradas.
Administração da ciclofosfamida
O efeito citostático da ciclofosfamida ocorre após a sua activação, que tem lugar principalmente no fígado. Portanto, o risco de lesão tecidual da administração paravenosa acidental é baixo.
Em caso de administração paravenosa acidental da ciclofosfamida, a infusão deve ser interrompida imediatamente, a solução extravascular da ciclofosfamida deve ser aspirada com a cânula no local, e outras medidas devem ser instituídas conforme apropriado.
Uso em pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal, particularmente em pacientes com insuficiência renal grave, a diminuição da excreção renal pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de ciclofosfamida e seus metabólitos. Isto pode resultar em aumento da toxicidade e deve ser considerado na determinação da dosagem em tais pacientes. Ver secção 4.2.
Uso em doentes com deficiência hepática
A deficiência hepática grave pode estar associada a uma diminuição da activação da ciclofosfamida. Isso pode alterar a eficácia do tratamento com ciclofosfamida e deve ser considerado ao selecionar a dose e interpretar a resposta à dose selecionada.
Uso em pacientes com adrenalectomida
Patientes com insuficiência adrenal podem requerer um aumento na dose de substituição de corticóides quando expostos ao estresse da toxicidade devido à citostática, incluindo ciclofosfamida.