4. Discussão
Para o tratamento do câncer de próstata metastático, existem quatro tipos de terapia de privação de androgênio (ADT), incluindo orquidectomia simples, agonistas LHRH, anti-androgênicos e antagonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH).16 Entre estes, os agonistas de LHRH são considerados principalmente como a primeira terapia de linha da TDA desde que foi introduzida no início da década de 1980.17 Na visão mecanicista da TDA no câncer de próstata, o controle ideal da testosterona é a questão importante nos pacientes que recebem TDA.18 Embora esses agentes sejam uma modalidade terapêutica alternativa à castração cirúrgica com benefícios gerais de sobrevivência similares, o controle subótimo da testosterona é o inconveniente crítico em um número significativo de pacientes.18, 19, 20, 21, 22, 23 Por exemplo, Oefelein et al21 relataram que 13% dos pacientes com câncer de próstata (PCa) tratados com agonistas LHRH não conseguiram atingir o nível de testosterona de castração (20 ng/dL). No estudo transversal realizado por Morote et al,23 aproximadamente 11% dos pacientes com PCa avançados tratados com agonistas LHRH não conseguiram atingir os níveis de testosterona da castração. A este respeito, alguns pacientes que tiveram recidiva da doença após tratamento inicial com agonistas de LHRH podem mostrar significativamente as respostas clínicas e bioquímicas à castração cirúrgica. Por exemplo, um relato de caso recente demonstrou que dois pacientes com CRPC resistentes a agonistas de LHRH demonstraram boas respostas à orquiectomia bilateral, resultando em diminuição do PSA sérico e melhora clínica.24 Entretanto, ainda há poucas evidências dos potenciais benefícios da castração cirúrgica nos pacientes que são resistentes à castração médica.
No presente estudo, uma observação chave foi que o grupo respondedor (aproximadamente 50% dos pacientes) mostrou o retardo do tratamento com docetaxel com redução do padrão de PSA após a orquiectomia bilateral em comparação com o grupo não respondedor. Isto significa que a castração cirúrgica pode ser eficaz para controlar o estado da doença em alguns pacientes com CRPC que são resistentes à TDA inicial. Semelhante aos nossos achados, existem hipóteses potenciais para explicar os efeitos benéficos da castração cirúrgica nos pacientes que são refratários ao TDA inicial. Primeiro, alguns pacientes que são resistentes a LHRH-agonistas podem não alcançar os níveis de testosterona castrada após duração suficiente do tratamento por mecanismos desconhecidos no eixo hipotálamo-pituitário-gonadal.13 Segundo, outros pacientes que são resistentes a LHRH-agonistas apresentam níveis séricos de testosterona diminuídos para níveis de castração por definição; no entanto, a testosterona não pode ser diminuída suficientemente baixa sob estados clinicamente hormonais-refratários. Portanto, a redução insuficiente da testosterona sérica pode upregular a expressão do receptor androgênico e seus genes-alvo e eventualmente estimular as vias de sinalização oncogênica apesar do baixo nível sérico de testosterona.25 Terceiro, as células residuais de Leydig nos testes atróficos induzidos pelo tratamento hormonal podem agir como unidades funcionais, que são responsáveis pelo ressurgimento da testosterona e pelo fracasso da terapia agonista de LHRH. De fato, a hiperplasia das células de Leydig foi um sinal preditivo fraco para a resposta do tratamento de agonistas de LHRH no estudo de Olaopa et al.24 Observaram que dois pacientes demonstraram uma resposta substancial à orquiectomia bilateral para ablação de células de Leydig, enquanto um paciente que tinha pequenas quantidades de células de Leydig mostrou uma resposta fraca à castração cirúrgica.24
Outra observação importante foi que a população respondente apresentou um padrão de redução dos níveis séricos de testosterona após a orquiectomia bilateral, enquanto a população não respondente demonstrou uma tendência de upregulação mesmo após a castração cirúrgica. Como os níveis de testosterona tanto dos respondedores quanto dos não-respondedores eram inferiores a 20 ng/dL após a TDA inicial, hipóteses previamente descritas relacionadas aos níveis subótimos de castração e a hiperplasia das células de Leydig não podem explicar os resultados. 26 recentemente sugeriram que os andrógenos intraprostáticos e sua expressão gênica alvo podem ser o mecanismo potencial das respostas insuficientes do TDA médico, apesar dos níveis séricos de testosterona castrada. Ou seja, a castração médica dependente da testosterona sérica não pode representar totalmente o estado de androgênio dentro do tecido prostático que abriga o câncer. Eles levantaram a hipótese de que a redução subótima da testosterona intraprostática e a resultante ativação de genes regulados por androgênio podem tornar as células cancerosas da próstata capazes de se adaptar para sobreviver em um microambiente de baixa testosterona.26 Gregory et al27 também sugeriram que a adaptação metabólica das células cancerosas da próstata pode contribuir para a resistência aos tratamentos hormonais e, portanto, a estratégia terapêutica para reprimir substancialmente a atividade tumoral androgênica deve ser necessária.27 Neste contexto, acreditamos que a castração cirúrgica pode ser considerada como uma opção terapêutica potencial antes do tratamento com docetaxel em pacientes com CRPC metastáticos resistentes à TDA inicial, particularmente com níveis séricos de testosterona castrada. Para alcançar a eficácia clínica ótima pela castração cirúrgica nesses pacientes, novas ferramentas para medir o estado intraprostático de androgênio devem ser desenvolvidas para selecionar pacientes apropriados.
Devemos reconhecer várias limitações críticas no presente estudo. Primeiro, nosso estudo tem um caráter retrospectivo com um pequeno número de casos. Segundo, não podemos oferecer os dados patológicos para representar o estado das células de Leydig ou androgênio intraprostático com seus genes alvo em nível molecular. Finalmente, não podemos explicar claramente a heterogeneidade nas respostas de tratamento da orquiectomia bilateral observada entre respondedores e não respondedores. Entretanto, nosso estudo destaca a eficácia clínica da castração cirúrgica por orquiectomia bilateral em alguns pacientes CRPC resistentes à TDA inicial, e fornece os mecanismos potenciais desses fenômenos.
Em resumo, apesar do número limitado de pacientes para análise estatística, nossos resultados esclarecem novamente os benefícios clínicos da castração cirúrgica por orquiectomia bilateral antes da quimioterapia sistêmica em alguns pacientes CRPC após a terapia hormonal inicial. Uma análise histopatológica adicional com grande número de casos é necessária para apoiar os nossos resultados preliminares.