Introducción general
La mayoría de nosotros sabemos que la levadura es un organismo muy útil, especialmente en lo que respecta a la panificación, la elaboración de vino y la cerveza. Sin embargo, ¿qué son las levaduras y por qué son objeto de tanta investigación?
Las levaduras son hongos
Las levaduras son microorganismos unicelulares que se clasifican, junto con los mohos y los hongos, como miembros del Reino Fungi. Las levaduras son evolutivamente diversas, por lo que se clasifican en dos filos separados, Ascomycota u hongos del saco y Basidiomycota u hongos superiores, que juntos forman el subdominio Dikarya. Las levaduras en ciernes, también llamadas «verdaderas levaduras», son miembros del filo Ascomycota y del orden Saccharomycetales. Estas clasificaciones se basan en las características de la célula, la ascospora y la colonia, así como en la fisiología celular.
Las levaduras son unicelulares, pero con una organización celular similar a la de los organismos superiores
Aunque las levaduras son organismos unicelulares, poseen una organización celular similar a la de los organismos superiores, incluidos los humanos. En concreto, su contenido genético está contenido en un núcleo. Esto las clasifica como organismos eucariotas, a diferencia de sus homólogas unicelulares, las bacterias, que no tienen núcleo y se consideran procariotas.
Hábitats naturales
Las levaduras están muy dispersas en la naturaleza con una gran variedad de hábitats. Se encuentran comúnmente en las hojas de las plantas, las flores y los frutos, así como en el suelo. Las levaduras también se encuentran en la superficie de la piel y en el tracto intestinal de los animales de sangre caliente, donde pueden vivir de forma simbiótica o como parásitos. La «infección por hongos» común suele estar causada por Candida albicans. Además de ser el agente causante de las infecciones vaginales por hongos, Candida también es la causa de la dermatitis del pañal y de la candidiasis bucal y faríngea.
¿Por qué estudiar las levaduras?
Imagínese un organismo que crezca rápidamente en un matraz y cuyo ADN pueda manipularse con facilidad, pero que también proporcione información sobre los procesos biológicos humanos básicos, incluidas las enfermedades. Las levaduras se ajustan a esta descripción y son objeto de estudio para investigadores de todo el mundo, lo que ha dado lugar a más de 50.000 artículos científicos publicados que describen la investigación sobre las levaduras
¿Qué características específicas de la levadura la convierten en un «organismo modelo» para su estudio y en el centro de tantas investigaciones? Las levaduras son organismos unicelulares, por lo que son fáciles de estudiar, pero poseen una organización celular similar a la de los organismos multicelulares superiores, como el ser humano, es decir, poseen un núcleo y, por tanto, son eucariotas, como se ha descrito anteriormente. Y lo que es más importante, la similitud en la organización celular entre las levaduras y los eucariotas superiores se traduce en similitudes en sus procesos celulares fundamentales, de modo que los descubrimientos en las levaduras proporcionan con frecuencia pistas directas o indirectas sobre cómo funcionan los procesos biológicos en los seres humanos.
Otra característica importante de las levaduras, esencial para su papel como «organismos modelo», es el hecho de que son relativamente fáciles de trabajar. Las levaduras se replican rápidamente y son fáciles de manipular genéticamente. El tiempo de duplicación de la levadura (el tiempo necesario para que una célula se duplique y se divida) es de unos 90 minutos. En cambio, las células humanas en cultivo necesitan unas 24 horas para duplicarse. También existen métodos genéticos bien definidos para la levadura que permiten a los investigadores aislar fácilmente mutantes, cruzarlos con otros mutantes o con otros fondos genéticos, y trazar mapas de la ubicación de los genes. De hecho, los mapas genéticos construidos a partir de la distancia genética entre los genes proporcionaron a los investigadores su primera visión del genoma y su organización, y fueron la culminación de estudios genéticos que se remontan a la primera mitad del siglo XX.
Un ritmo acelerado de descubrimientos fue posible después de que el genoma de la levadura de panadería (S. cerevisiae), que representa su conjunto completo de material genético, se convirtiera en el primer genoma eucariota en ser secuenciado allá por 1996. Es más pequeño y compacto que el genoma humano (12 millones de pares de bases y ~6.000 genes, frente a 3.000 millones de pares de bases y ~20-25.000 genes codificantes de proteínas). Sin embargo, las comparaciones de los genomas indican que el ~31% de los genes de la levadura son muy similares a los genes humanos y que el 20% de los genes de enfermedades humanas tienen homólogos en la levadura. Además, las células de levadura pueden existir como haploides (un juego de cromosomas) o diploides (dos juegos de cromosomas). Dado que los haploides sólo tienen una copia de cada gen y una ruptura y unión eficiente de las cadenas de ADN (recombinación), es muy fácil eliminar un gen específico en un haploide y observar los efectos en la célula, o el «fenotipo» del mutante eliminado. Las células diploides, en cambio, permiten estudiar los genes esenciales (los necesarios para el crecimiento y la viabilidad) suprimiendo una copia del gen y realizando cambios sutiles en la otra copia. Por último, con la información de la secuencia del genoma se ha construido un extenso conjunto de reactivos moleculares y colecciones de genomas, que proporcionan a los investigadores poderosos medios para estudiar problemas biológicos. Si se sabe que un gen de la levadura es similar en su secuencia de ADN a un gen humano, los estudios en la levadura pueden proporcionar poderosas pistas sobre el papel del gen o genes relacionados en los seres humanos. Así, la relativa simplicidad del estudio de las funciones celulares en la levadura, combinada con su relevancia para los organismos superiores, la convierte en un «organismo modelo» muy poderoso para su estudio.
Vida de la levadura y ciclos celulares
La levadura suele crecer asexualmente por gemación. Una pequeña yema que se convertirá en la célula hija se forma en la célula madre y se agranda con el crecimiento continuo. A medida que la célula hija crece, la célula madre se duplica y luego segrega su ADN. El núcleo se divide y migra a la célula hija. Una vez que la yema contiene un núcleo y alcanza un determinado tamaño, se separa de la célula madre. La serie de acontecimientos que se producen en una célula y que conducen a la duplicación y división se denomina ciclo celular. El ciclo celular consta de cuatro fases distintas (G1, S, G2 y M) y se regula de forma similar al ciclo celular de los eucariotas más grandes. Mientras haya nutrientes adecuados, como azúcar, nitrógeno y fosfato, las células de levadura seguirán dividiéndose asexualmente.
Las células de levadura también pueden reproducirse sexualmente. Las células de levadura existen como uno de los dos tipos de apareamiento diferentes, las células a y las células alfa. Cuando las células de tipos de apareamiento opuestos se mezclan en el laboratorio o entran en contacto al azar en la naturaleza, pueden aparearse (conjugarse). Antes de unirse, las células cambian de forma en un proceso llamado «shmoo». El término «shmoo» se acuñó por la similitud de su forma con la de un personaje ficticio de dibujos animados del mismo nombre creado a finales de los años 40 por Al Capp, que apareció por primera vez en su tira cómica L’il Abner. Durante la conjugación, las células haploides se fusionan primero y luego sus núcleos, dando lugar a la formación de una célula diploide con dos copias de cada cromosoma. Una vez formadas, las células diploides pueden reproducirse asexualmente por gemación, de forma similar a los haploides. Sin embargo, cuando las células diploides carecen de nutrientes, se produce la esporulación. Durante la esporulación, las células diploides se someten a la meiosis, una forma especial de división celular que reduce el número de cromosomas de dos copias a una. Tras la meiosis, los núcleos haploides producidos en la meiosis se empaquetan en cuatro esporas que contienen paredes celulares modificadas, lo que da lugar a estructuras muy resistentes al estrés ambiental. Estas esporas pueden sobrevivir largos periodos de tiempo hasta que las condiciones se vuelvan más favorables, como por ejemplo en presencia de mejores nutrientes, con lo que son capaces de germinar y reproducirse asexualmente. Estos diferentes estados, la gemación, la conjugación y la esporulación constituyen en conjunto el ciclo vital de la levadura.
Crecimiento y metabolismo de las levaduras
Cuando las células de las levaduras crecen en fuentes ricas en carbono, como la glucosa, prefieren crecer por fermentación. Durante la fermentación la glucosa se convierte en dióxido de carbono y etanol. Por lo general, la fermentación se produce en ausencia de oxígeno, por lo que es anaeróbica por naturaleza. Incluso en presencia de oxígeno, las células de levadura prefieren crecer por fermentación, lo que se conoce como efecto Crabtree, en honor al biólogo que descubrió esta preferencia. Esta forma de crecimiento se aprovecha en la fabricación de pan, cerveza, vino y otras bebidas alcohólicas. Aunque las células de levadura en ciernes prefieren crecer por fermentación, cuando los nutrientes son limitados también son capaces de crecer por respiración celular. Durante la respiración, las células convierten la glucosa en dióxido de carbono y agua, consumiendo oxígeno en el proceso, y dando lugar a la producción de cantidades mucho mayores de energía en forma de ATP.
Descubrimientos históricos
La levadura se ha utilizado como microorganismo industrial durante miles de años. Los antiguos egipcios utilizaban la fermentación de la levadura para leudar el pan. Hay pruebas de piedras de moler, cámaras de cocción y dibujos de panaderías de hace 4000 años. Las excavaciones arqueológicas han descubierto pruebas en forma de jarras que contienen restos de vino de 7.000 años de antigüedad.
Las levaduras fueron visualizadas por primera vez en 1680 por Antoni van Leeuwenhoek utilizando lentes de alta calidad. Sin embargo, pensó que estos glóbulos eran partículas de almidón del grano utilizado para hacer el mosto, el extracto líquido utilizado en la elaboración de la cerveza, en lugar de células de levadura en fermentación. En 1789, Antoine Lavoisier, un químico francés, contribuyó a nuestra comprensión de las reacciones químicas básicas necesarias para producir alcohol a partir de la caña de azúcar. Al estimar la proporción de materiales de partida y productos (etanol y dióxido de carbono) tras añadir pasta de levadura, concluyó que se utilizaban dos vías químicas: dos tercios del azúcar se reducían a alcohol y un tercio formaba dióxido de carbono. Sin embargo, en ese momento se pensaba que la levadura estaba simplemente para iniciar la reacción en lugar de ser necesaria durante todo el proceso.
En 1815, Joseph-Louis Gay-Lussac, un químico francés, desarrolló métodos para mantener el zumo de uva en estado no fermentado y descubrió que era necesaria la introducción de «fermento» (que contiene levadura) para convertir el mosto no fermentado, demostrando la importancia de la levadura para la fermentación alcohólica. En 1835, Charles Cagniard de la Tour utilizó un microscopio más potente para demostrar que las levaduras eran unicelulares y se multiplicaban por gemación. En la década de 1850, Louis Pasteur descubrió que las bebidas fermentadas eran el resultado de la conversión de la glucosa en etanol por parte de las levaduras y definió la fermentación como «respiración sin aire». A finales del siglo XIX, Eduard Buchner utilizó extractos libres de células obtenidos al moler células de levadura para detectar la zimasa, el conjunto de enzimas que promueven o catalizan la fermentación, por lo que recibió el Premio Nobel en 1907.
Muchos de los trabajos pioneros sobre la genética de las levaduras fueron realizados por Øjvind Winge. Descubrió que las levaduras alternan entre estados haploides y diploides y que las levaduras son heterotálicas, ya que se necesitan dos cepas para convertir los haploides en diploides (conjugación). Él y su colega Otto Laustsen idearon técnicas para micromanipular las levaduras y poder investigarlas genéticamente. Con esta técnica, conocida como «análisis de la tétrada», se utiliza una fina aguja y un microscopio para aislar una estructura conocida como ascus, que contiene los cuatro productos de esporas o tétradas resultantes de la esporulación de un diploide. Una vez aislado el ascus, las esporas de la tétrada se separan y se dejan crecer en colonias para su análisis genético. Este trabajo pionero le valió el título de «Padre de la genética de las levaduras». Parte de este trabajo fue aclarado por Carl Lindegren, que dilucidó el sistema de apareamiento en la levadura en ciernes, demostrando la existencia de células Mat a y Mat alpha, ideó métodos para realizar apareamientos masivos entre células de estos tipos de apareamiento y utilizó este conocimiento para estudiar la genética de la utilización de los azúcares.
Desde entonces, muchos otros investigadores han llevado a cabo investigaciones revolucionarias utilizando la levadura en ciernes. Algunos de estos investigadores han sido galardonados con el Premio Nobel por los importantes descubrimientos realizados durante estos estudios, entre ellos: El Dr. Leland Hartwell (2001) por el descubrimiento de los genes que regulan el ciclo celular (co-ganador con Paul Nurse y Tim Hunt); Roger Kornberg (2006) por sus estudios sobre el primer paso de la expresión génica, el medio por el que la secuencia de ADN de un gen se copia en ARN mensajero (ARNm); las Dras. Elizabeth Blackburn, Carol Greider y Jack Szostak (2009) por descubrir y dilucidar los genes y medios por los que las células protegen los extremos de los cromosomas o telómeros para que no se degraden; y a los doctores Randy Schekman, James Rothman y Thomas Südhof (2013) por sus investigaciones sobre la maquinaria que regula el tráfico vesicular. Más recientemente, el Dr. Yoshinori Ohsumi recibió el premio por su trabajo sobre la autofagia, que comenzó con estudios en la levadura.
Aplicaciones comerciales
La levadura ha sido considerada durante mucho tiempo como el organismo de elección para la producción de bebidas alcohólicas, pan y una gran variedad de productos industriales. Esto se basa en la facilidad con la que se puede manipular el metabolismo de la levadura mediante técnicas genéticas, la rapidez con la que se puede cultivar para obtener altos rendimientos celulares (biomasa), la facilidad con la que se puede separar esta biomasa de los productos y el conocimiento de que está generalmente reconocida como segura (GRAS).
La levadura en ciernes S. cerevisiae y otras especies de levadura se han utilizado durante mucho tiempo para fermentar los azúcares del arroz, el trigo, la cebada y el maíz para producir bebidas alcohólicas como la cerveza y el vino. Hay dos tipos principales de levadura cervecera, la levadura de cerveza de fermentación superior y la levadura de cerveza de fermentación inferior. La levadura de fermentación superior, como la S. cerevisiae suben a la superficie durante la fermentación y se utilizan para elaborar cervezas ales, porters, stouts y de trigo. Por el contrario, la S. pastorianus (antes conocida como S. carlsbergensis) es una levadura de fermentación baja que se utiliza para elaborar cerveza rubia. Las levaduras lager crecen mejor a temperaturas más bajas. Como resultado, crecen más lentamente, producen menos espuma en la superficie y, por lo tanto, suelen depositarse en el fondo del fermentador. Las Pilsners, las Märzen, las Bocks y las cervezas de malta americanas son todos estilos de cerveza lager. En la elaboración moderna de cerveza, muchas de las cepas originales de fermentación superior se han modificado para convertirse en fermentadoras inferiores.
Las levaduras producen vino al fermentar los azúcares del zumo de uva (mosto) en etanol. Aunque la fermentación del vino puede iniciarse con levaduras naturales presentes en los viñedos, muchas bodegas optan por añadir un cultivo puro de levaduras para dominar y controlar la fermentación. Las burbujas del champán y los vinos espumosos se producen mediante una fermentación secundaria, normalmente en la botella, que atrapa el dióxido de carbono. El dióxido de carbono producido en la elaboración del vino se libera como subproducto. Una célula de levadura puede fermentar aproximadamente su propio peso en glucosa por hora. En condiciones óptimas, S. cerevisiae puede producir hasta un 18% en volumen de etanol, siendo la norma un 15-16%. El dióxido de azufre presente en el vino producido comercialmente se añade justo después de aplastar las uvas para matar las bacterias, el moho y la levadura presentes de forma natural.
Saccharomyces cerevisiae o levadura de panadería se ha utilizado durante mucho tiempo como agente leudante en la repostería. La levadura de panadería fermenta los azúcares presentes en la masa, produciendo dióxido de carbono y etanol. El dióxido de carbono queda atrapado en pequeñas burbujas en la masa, lo que hace que ésta suba. El pan de masa madre es una excepción, ya que no se produce con levadura de panadero, sino con una combinación de levadura salvaje y bacterias. La levadura Candida milleri se utiliza para reforzar el gluten, y una bacteria generadora de ácido «Lactobacillus sanfranciscensis», para fermentar la maltosa.
Además de estos usos tradicionales, la levadura también se ha utilizado para muchas otras aplicaciones comerciales. Los veganos suelen utilizar la levadura como sustituto del queso y a menudo se emplea como cobertura de productos como las palomitas de maíz. Se está utilizando en la industria petroquímica, donde se ha diseñado para producir biocombustibles como el etanol y el farneseno, un precursor del gasóleo y del combustible para aviones. También se utiliza en la producción de lubricantes y detergentes. La levadura se utiliza en la industria alimentaria para la producción de aditivos alimentarios, como colorantes, antioxidantes y potenciadores del sabor. También se utiliza en la producción de productos farmacéuticos, como antiparasitarios, compuestos anticancerígenos, biofármacos como la insulina, vacunas y nutracéuticos. La levadura se utiliza habitualmente en la producción de enzimas y productos químicos industriales. En el campo de la biorremediación ambiental las cepas han sido incluso explotadas para la eliminación de metales de los residuos mineros.
Aplicación a las enfermedades humanas y a la investigación
En virtud del alto grado de similitud entre los genes de la levadura y sus homólogos humanos, y de la biología celular fundamental conservada, la levadura se ha convertido en un sistema modelo popular para el estudio de los genes de las enfermedades humanas. Se han utilizado varios enfoques para aprender más sobre los genes humanos una vez que se ha establecido una conexión entre un gen humano y uno de levadura. En uno de los enfoques, después de descubrir un gen humano asociado a una enfermedad, la secuencia se compara con las secuencias de todos los genes del genoma de la levadura para identificar el o los genes de la levadura más similares. Para estudiar si los genes están funcionalmente relacionados, el gen humano se expresa entonces en una mancha de levadura en la que el gen de la levadura ha sido primero inactivado por mutación. Esto permite a los investigadores determinar si el gen humano es capaz de rescatar la viabilidad, el crecimiento o defectos más específicos asociados a la pérdida del gen de la levadura, un método denominado complementación funcional. Si las vías y/o procesos en los que interviene un gen de la levadura se conservan, se puede aprender mucho sobre la función del gen humano basándose en lo que ya se sabe sobre el gen de la levadura relacionado. Una vez establecida la complementación funcional, los investigadores pueden utilizar este sistema para seguir caracterizando la función del producto del gen humano relacionado. Enfoques menos dirigidos que suelen utilizar técnicas de alto rendimiento (HTP) para examinar aleatoriamente miles de genes humanos a la vez para identificar el gen o los genes con actividad de complementación. Tales enfoques se han utilizado con éxito para identificar reguladores conservados del ciclo celular (CDC2), genes implicados en el cáncer y genes implicados en enfermedades neurodegenerativas.
Hay muchos escenarios en los que los estudios pueden proporcionar información valiosa a los investigadores sobre las vías y/o procesos celulares en los que está implicado un gen humano cuando un gen de levadura relacionado no está presente. Por ejemplo, algunas enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson, se producen cuando se acumulan agregados de proteínas denominados amiloides debido al mal plegamiento de las mismas, lo que resulta tóxico para las neuronas. El estudio de las proteínas de levadura mal plegadas con un potencial similar de formación de amiloide, llamadas priones, ha proporcionado a los investigadores una visión de estas enfermedades neurodegenerativas. Por otra parte, la expresión elevada de un gen asociado a la enfermedad en la levadura puede dar lugar a un fenotipo. Por ejemplo, cuando se expresa a niveles suficientemente altos, la alfa-sinucleína, un gen asociado a la enfermedad de Parkinson, es tóxica. Una cepa de este tipo puede utilizarse para buscar genes de levadura o pequeñas moléculas que supriman o potencien la toxicidad inducida por la sinucleína, proporcionando a menudo pistas sobre las vías celulares pertinentes. Los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o enfermedad de Lou Gehrig suelen tener mutaciones en un par de proteínas de unión al ARN, lo que les hace propensos a formar agregados que interfieren en el metabolismo del ARN. Se ha utilizado con éxito un cribado de levadura para identificar una serie de genes de levadura con propiedades similares (formar agregados tóxicos), lo que ha proporcionado a los investigadores nuevos genes candidatos para estudiar. A la inversa, cuando se expresan en la levadura, las proteínas humanas de unión al ARN forman agregados tóxicos y esta cepa se utilizó para identificar un gen de levadura que, cuando se muta, bloquea la producción de estos agregados.
La levadura se está convirtiendo en el organismo de elección en los estudios dirigidos a la identificación de las dianas farmacológicas y el modo de acción de diversos fármacos. La quimiogenómica o quimiogenómica se refiere a las pantallas que utilizan una combinación de productos químicos y genómicos para sondear las dianas de los fármacos y potencialmente identificar nuevos fármacos. En estos estudios químico-genómicos se han utilizado dos enfoques principales. En el primero, se construye una colección de cepas diploides de todo el genoma en las que se elimina una de las dos copias idénticas de un gen, con lo que se reducen los niveles de un determinado producto génico. Los genes diana y los genes implicados en la vía diana se vuelven más sensibles al compuesto y se identifican preferentemente en este tipo de criba. En un segundo enfoque, se eliminan sistemáticamente los genes no esenciales y se analiza la colección con un fármaco para buscar genes que amortigüen la vía objetivo del fármaco. Con este enfoque se espera identificar los genes necesarios para el crecimiento en presencia del compuesto. Se han utilizado otros enfoques que utilizan pantallas de sobreexpresión para identificar los genes implicados en la resistencia a los fármacos, incluida la posible diana del fármaco. La comparación del perfil de expresión de las células de levadura suprimidas para un gen con el de las células de levadura de tipo salvaje tratadas con un fármaco concreto también puede ser una forma eficaz de identificar genes que puedan decir a los investigadores algo sobre cómo funciona el fármaco en las células.
Estos son sólo algunos ejemplos de cómo la levadura puede utilizarse tanto para ayudar al estudio de las enfermedades humanas. Los estudios en levaduras pueden ayudar a los investigadores a aprender más sobre la biología subyacente utilizando este sistema modelo, o para ayudarles a identificar las dianas de los fármacos o el modo de acción de los mismos.
Recursos
- La Base de Datos del Genoma de Saccharomyces (SGD) proporciona información biológica integrada y completa para la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae junto con herramientas de búsqueda y análisis para explorar estos datos.
- MIPS Comprehensive Yeast Genome Database (CYPD) presenta información sobre la estructura molecular y la red funcional de la eucariota modelo completamente secuenciada y bien estudiada, la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae.
- Candida Genome Database (CGD), un recurso para datos de secuencias genómicas e información sobre genes y proteínas de Candida albicans.
- PomBase, una completa base de datos para la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe, que proporciona anotaciones estructurales y funcionales, curación de la literatura y acceso a conjuntos de datos a gran escala.
- Fungal genome resources at NCBI, una guía de recursos genómicos fúngicos en el National Center for Biotechnology Information (NCBI).
- Una extensa lista de recursos relacionados con las levaduras sobre temas que van desde información general sobre las levaduras hasta ácidos nucleicos, genomas y proteínas, datos de expresión, localización, fenotipos y mucho más.
Lectura sugerida
Libros
- YeastBook. (2011) Un amplio compendio de revisiones que presenta el estado actual del conocimiento de la biología molecular, la biología celular y la genética de la levadura Saccharomyces cerevisiae, Genética
- De a a alfa: Yeast as a Model for Cellular Differentiation. (2007) Hiten D. Madhani, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York.
- Landmark Papers in Yeast Biology. (2006), editado por Patrick Linder, David Shore y Michael N. Hall, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, Nueva York.
- Methods in Yeast Genetics: A Cold Spring Harbor Laboratory Course Manual. (2005) David C. Amberg, Daniel J. Burke y Jeffrey N. Strathern. Cold Spring Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York.
- The Early Days of Yeast Genetics. (1993) editado por Michael N. Hall y Patrick Linder. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York.
- Volumen I: The Molecular and Cellular Biology of the Yeast Saccharomyces cerevisiae: Genome Dynamics, Protein Synthesis, and Energetics. (1991) editado por James R. Broach, John R. Pringle, y Elizabeth W. Jones. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York.
- Volumen II: The Molecular and Cellular Biology of the Yeast Saccharomyces cerevisiae: Gene Expression. (1992) editado por Elizabeth W. Jones, John R. Pringle y James R. Broach. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York.
- Volumen III: The Molecular and Cellular Biology of the Yeast Saccharomyces cerevisiae: Cell Cycle and Cell Biology. (1997) editado por John R. Pringle, James R. Broach y Elizabeth W. Jones. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York.
- Yeast: A Practical Approach. (1988) editado por I. Campbell y , y John H. Duffus, IRL Press, Ithaca, Nueva York.
Artículos de revistas
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