Los radiotrazadores y radiofármacos son sustancias que siguen el comportamiento de diversos procesos biológicos. También se utilizan para la visualización del flujo a través de diferentes modalidades de imagen médica como la Tomografía por Emisión de Positrones (PET), la Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón Único (SPECT) y los sistemas de Seguimiento Computarizado de Partículas Radioactivas (CARPT).
Tabla de contenidos
Moléculas farmacológicas radiomarcadas
Los radiofármacos – se utilizan in vitro e in vivo para estudiar los perfiles del metabolismo de los medicamentos. La premisa de los fármacos radiomarcados es cuantificar la cantidad de sustancia relacionada con el fármaco en diferentes sistemas biológicos. La ventaja de los isótopos radiomarcados es la capacidad de aplicar la separación cromatográfica y cuantificar los metabolitos individuales.
Por lo tanto, los fármacos radiomarcados se utilizan principalmente en los estudios de ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción). Los compuestos marcados con carbono-14 (14C) benefician estas investigaciones debido a su mayor estabilidad metabólica en comparación con la versión marcada con tritio (3H). El radiomarcador se inserta en el grupo central metabólicamente estable del compuesto. El radiomarcador puede colocarse tanto en los elementos estables como en los lábiles, dependiendo de los requisitos de etiquetado. Además, podrían sintetizarse compuestos doblemente marcados con diferentes isótopos, por ejemplo, 13C/14C o 3H/14C para ayudar a la identificación del metabolito y a la cuantificación de los elementos individuales.
Los radiotrazadores utilizados en la investigación de las vías metabólicas se dividen en dos categorías:
- Los radioisótopos del compuesto original, por ejemplo, 11C-palmitato y 11C-glucosa siguen el mismo destino metabólico del compuesto original para ofrecer una evaluación cuantitativa de la vía metabólica.
- Los análogos del compuesto madre como la -2-fluoro-2-deoxiglucosa y el -BMIPP (ácido β-metil-yodofenil-pentadecanoico) proporcionan evaluaciones cualitativas del metabolismo porque generalmente son retenidos por el tejido y hacen más viable la obtención de imágenes.
El radiotrazador PET glucosa no puede ser indistinguible bioquímicamente de la glucosa y por lo tanto puede seguir el destino exacto de la glucosa durante el metabolismo. Este proceso libera al cardiomiocito como 11CO2 y da lugar a la captación, retención y desaparición del radiotrazador del corazón.
En la otra situación, la FDG es captada y fosforilada por la hexoquinasa y no experimenta un metabolismo posterior en el cardiomiocito debido a la modificación de la estructura del carbohidrato de glucosa a desoxiglucosa.
Como resultado, la FDG queda atrapada en la célula. El análisis cinético de las curvas de tiempo-actividad de la FDG puede utilizarse para estimar la captación inicial y la fosforilación de la glucosa. Este proceso no proporciona información sobre el destino oxidativo de la glucosa, y el análisis cinético demuestra un atrapamiento irreversible en comparación con la acumulación y desaparición de otros radiotrazadores.
Los radiotrazadores irreversibles «atrapados» en relación con la utilización de sustratos en el miocardio generan:
- Información relativa a una parte de un proceso metabólico determinado;
- las diferencias en la estructura del compuesto original y del radiotrazador alterarán la fiabilidad con la que el trazador mide la utilización del compuesto original;
- la relación entre el trazador y la detección puede variar en diferentes condiciones metabólicas.
Radiotrazadores de módulo y de laboratorio
Los radiotrazadores pueden clasificarse según sean núclidos emisores de fotones simples o de positrones. Los radiotrazadores PET requieren la detección de coincidencia de los dos fotones de 511-keV producidos por la aniquilación de positrones, combinada con la corrección de atenuación necesaria para el radiofármaco. Además, puede realizarse un análisis cinético con los radiotrazadores metabólicos emisores de positrones para generar mediciones cuantitativas de las tasas de captación de sustratos y del metabolismo.
Sin embargo, los radiotrazadores metabólicos emisores de un solo fotón sólo pueden proporcionar evaluaciones cualitativas de los procesos metabólicos. La principal ventaja de estos radiotrazadores es que no se requiere un ciclotrón in situ para producir los radiofármacos de vida corta de carbono-11 y oxígeno-15. Esta es una ventaja significativa y está acelerando los nuevos análogos de ácidos grasos marcados con tecnecio-99m (Tc-99m) para la obtención de imágenes metabólicas, basándose en la plataforma establecida del análogo de ácidos grasos marcado con yodo-123, a saber, el BMIPP.
La investigación de las nanopartículas marcadas radiactivamente ofrece varias ventajas, como un tiempo de circulación prolongado, una gran estabilidad plasmática y un gran potencial para las aplicaciones clínicas en el diagnóstico precoz del cáncer y las enfermedades cardiovasculares.
Esta tecnología teranóstica es capaz de generar tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) o tomografía por emisión de positrones (PET) para la obtención de imágenes dirigidas in vivo. Ambas tecnologías son altamente sensibles, específicas y útiles en la cuantificación precisa en comparación con las técnicas de imagen in vivo que tienen una aplicación limitada debido al tipo de tejido involucrado.
Los anticuerpos monoclonales radiomarcados (Mab) -que se están desarrollando para dirigirse a antígenos específicos- se han administrado de forma segura a pacientes con leucemia. Por ejemplo, el anti-CD25 con itrio-90 ha demostrado ser activo contra la leucemia aguda de células T. Asimismo, el yodo-131-anti-CD33 fue activo en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA), el síndrome mielodisplásico (SMD) y la leucemia mieloide/mielógena crónica (LMC). Otras indicaciones con yttrio-90-anti-CD33 y yodo-131-anti-CD45 fueron eficaces contra la LMA, la LLA (leucemia linfoblástica aguda) y los SMD. El Mab radiomarcado, renio-188-anti-CD66c se mostró prometedor contra la LMA, la LLA y la LMC.
Los radioconjugados que emiten partículas alfa, por ejemplo, el bismuto-213-anti-CD33 y el actinio-225-anti-CD33 pueden ser más adecuados para el tratamiento de enfermedades de pequeño volumen.
En la década de 1980, los radiofármacos hepatobiliares marcados con Tc-99m pasaron a estar disponibles para planes de tratamiento «experimentales», debido a la producción de imágenes superiores. Estos agentes de imagen superaron al yodo-123 de rosa de bengala y dieron lugar a tres radiofármacos hepatobiliares aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. para uso clínico. Entre ellos se encontraba el primer Tc-99m dimetil iminodiacético (IDA) y se ha convertido en un término genérico para todos los radiofármacos Tc-99m IDA. El Tc-99m tiene la capacidad de formar un puente entre dos moléculas de ligando IDA y se une a un análogo acetanílico de la lidocaína. La estructura completa determina el perfil radiofarmacocinético global, incluyendo las modificaciones en la fracción del anillo fenilo que dan lugar a las diferentes farmacocinéticas de los radiofármacos IDA.
Radiofármacos
Se han investigado varios radiofármacos como los análogos Tc-99m-hepatobiliares (HIDA) que poseen diferentes sustituyentes químicos en el anillo aromático. Se ha demostrado que tienen una menor captación y una eliminación más lenta que los agentes disponibles en el mercado. En otro ejemplo, el Tc-99m-sestamibi se coordina con seis ligandos de metoxiisobutilisonitrilo (MIBI). El complejo resultante es un agente de imagen SPECT catiónico que se acumula en el citoplasma y las mitocondrias por el proceso de difusión pasiva a través de la membrana celular/organal polarizada.
De manera similar, para el talio-201, el Tc-99m-sestamibi es generalmente excluido del cerebro a través de la barrera hematoencefálica (BBB), y por lo tanto la captación tumoral parece estar principalmente relacionada con la ruptura de la BBB. La distribución normal del MIBI es en la hipófisis, el cuero cabelludo y el plexo coroideo. Sin embargo, el radiotrazador MIBI no se puede visualizar en el parénquima cerebral normal. Además, la captación normal de MIBI en la coroides puede ser desconcertante y limitar la evaluación de los tumores periventriculares profundos.
Sin embargo, la investigación que utiliza la imagen SPECT con Tc-99m-sestamibi de la recurrencia del glioma después de la radioterapia demostró una sensibilidad conjunta del 90% y una especificidad del 92%.
Sin embargo, el Tc-99m-sestamibi tiene mejores propiedades para la obtención de imágenes que el talio-201, ya que produce una energía de 140 KeV y dosis de inyección permitidas más altas, de hasta 30 mCi. Sin embargo, es necesario seguir investigando para evaluar las ventajas del Tc-99m-sestamibi para el diagnóstico y el pronóstico, incluida la detección de recidivas tumorales, frente a la superioridad del talio-201. Curiosamente, los estudios han sugerido que el Tc-99m-sestamibi tiene una mayor especificidad que el talio-201.
Además, las investigaciones que utilizan el Tc-99m-sestamibi como biomarcador pronóstico para la supervivencia de los pacientes y como biomarcador predictivo en el tratamiento con quimioterapia son prometedoras. Las investigaciones han demostrado que el análisis cuantitativo de la captación de Tc-99m-sestamibi mediante imágenes SPECT se correlaciona bien con el tiempo de supervivencia de los pacientes tras la quimiorradioterapia. Este moderno enfoque contribuye al pronóstico global del paciente al evaluar la respuesta a la quimioterapia del Tc-99m-sestamibi.
En general, las pruebas colectivas apuntan a que el Tc-99m-sestamibi es un indicador precoz del éxito del tratamiento al demostrar la progresión del tumor una media de cuatro meses antes de los cambios detectados en la resonancia magnética. Sorprendentemente, el Tc-99m-sestamibi es eliminado de las células por la glicoproteína P, que también actúa como una bomba de eflujo impulsada por energía para varios agentes antineoplásicos. Además, la expresión del gen de resistencia a múltiples fármacos (MDR)-1 demostrada por el Tc-99m-sestamibi no parece correlacionarse con la quimiorresistencia en los gliomas.
Myoview
El tecnecio-99m-tetrofosmina conocido como Myoview fue aprobado por la FDA en 1996 y en algunos aspectos es similar al Tc-99m-sestamibi. Myoview se elimina rápidamente del hígado en comparación con otros agentes de imagen basados en Tc-99m. El ligando de tetrofosmina es un miembro de la clase química de la difosfina (6,9-bis -3,12-dioxa-6,9-difosfatetradecano). Este agente de imagen SPECT se prepara a partir de un kit comercial (Myoview) y es similar al Tc-99m-sestamibi. Este Tc-99m-tetrofosmina es un catión lipofílico que se localiza cerca de las mitocondrias en la célula miocárdica y permanece fijo en ese lugar.
Inmediatamente después de la inyección intravenosa, el Tc-99m tetrofosmina se elimina rápidamente del torrente sanguíneo y el miocardio absorbe rápidamente el radiotrazador. Sin embargo, la extracción de primer paso es menor que la del sestamibi (50% frente al 60%), incluyendo un 1,2% de la dosis administrada captada en el miocardio en los 5 minutos siguientes a la inyección. La extracción es proporcional al flujo sanguíneo, pero se subestima a altas velocidades de flujo. Además, las relaciones corazón-pulmón y corazón-hígado mejoran con el tiempo debido a la eliminación fisiológica a través del hígado y los riñones.
Los estudios han descubierto que las tasas corazón-hígado son mayores para la tetrofosmina Tc-99m en comparación con el sestamibi. Esto se debe a un aclaramiento hepático más rápido que permite la obtención de imágenes adicionales. Sin embargo, después del ejercicio de estrés, se puede conseguir un intervalo de obtención de imágenes de 15 minutos seguido de estudios de reposo que se iniciaron 30 minutos después de la inyección.
El perfil de dosimetría es comparable al del Tc-99m sestamibi y la vesícula biliar es capaz de recibir una tasa de dosis alta de 5,4 rems/20 mCi, en comparación con el colon para el sestamibi. La razón de la diferencia puede deberse a que los sujetos estudiados comieron y tuvieron contracción de la vesícula biliar. La dosis efectiva de radiación en todo el cuerpo es de 0,8 rem/30 mCi.
La asistencia sanitaria en medicina nuclear implica el uso de laboratorios específicos de radiotrazadores para la administración de radiofármacos a los pacientes, incluidos los procedimientos terapéuticos. Por lo tanto, para la obtención de imágenes médicas, la radiación emitida por estos radiofármacos debe ser detectada por detectores externos para determinar su distribución in vivo en el cuerpo humano. Además, para la medicina radiofarmacéutica, la radiación emitida debe ser absorbida por los tejidos objetivo para lograr el efecto deseado de eliminar las células cancerosas. Por lo tanto, la teranóstica requiere una comprensión del tipo de radiactividad, la cantidad administrada, incluidas las emisiones de radiación y cómo interactúa con el tejido sano circundante en el cuerpo humano para personalizar un plan de tratamiento.
- Estos vídeos de abajo muestran el módulo de radiotrazadores que se utiliza en el laboratorio de radiotrazadores:
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