Radiotracerer och radiofarmaka är ämnen som följer beteendet hos olika biologiska processer. De används också för flödesvisualisering genom olika medicinska avbildningsmodaliteter, t.ex. positronemissionstomografi (PET-avbildning), datortomografi med enkelfotonemission (SPECT-avbildning) och system för spårning av beräknade radioaktiva partiklar (CARPT).
Innehållsförteckning
Radiomärkta läkemedelsmolekyler
Radiopharmaceuticals – används in vitro och in vivo för att studera läkemedelsmetabolismprofiler. Utgångspunkten för radiomärkta läkemedel är att kvantifiera mängden läkemedelsrelaterad substans i olika biologiska system. Fördelen med radioaktivt märkta isotoper är möjligheten att tillämpa kromatografisk separation och kvantifiera de enskilda metaboliterna.
Radioaktivt märkta läkemedel används därför främst i ADME-studier (absorption, distribution, metabolism och utsöndring). Kol-14 (14C) märkta föreningar gynnar dessa undersökningar på grund av den högre metaboliska stabiliteten jämfört med den tritium (3H) märkta versionen. Radiomärkningen infogas i den metaboliskt stabila kärngruppen i föreningen. Radiomärkningen kan placeras både på stabila och labila enheter beroende på märkningskraven. Dessutom kan dubbelmärkta föreningar med olika isotoper, t.ex. 13C/14C eller 3H/14C, syntetiseras för att underlätta identifiering av metaboliter och kvantifiering av de enskilda delarna.
Radiotracerer som används vid undersökning av metaboliska vägar kan delas in i två kategorier:
- Radioisotoper av moderföreningen, t.ex. 11C-palmitat och 11C-glukos, följer samma metaboliska öde som moderföreningen för att ge en kvantitativ utvärdering av den metaboliska vägen.
- Analogerna till moderföreningen, t.ex. -2-fluoro-2-deoxyglukos och -BMIPP (β-metyl-iodofenyl-pentadekansyra), ger kvalitativa bedömningar av ämnesomsättningen eftersom de i allmänhet behålls av vävnaden och gör avbildningen mer genomförbar.
PET-radiotracer glukos kan inte biokemiskt särskiljas från glukos och kan därför följa glukosens exakta öde under metabolismen. Denna process frigör kardiomyocyten som 11CO2 och resulterar i att radiotrakern tas upp, behålls och försvinner från hjärtat.
I den andra situationen tas FDG upp och fosforyleras av hexokinas och genomgår inte ytterligare metabolism i kardiomyocyten på grund av modifieringen av kolhydratstrukturen från glukos till deoxyglukos.
Som en följd av detta blir FDG fångat i cellen. Kinetisk analys av tidsaktivitetskurvorna för FDG kan användas för att uppskatta det initiala upptaget och fosforyleringen av glukos. Denna process ger ingen information om glukosens oxidativa öde, och den kinetiska analysen visar på irreversibel fångst jämfört med ackumulering och försvinnande av andra radiotrakers.
De irreversibla ”fångade” radiotracerna avseende myokardiets substratanvändning genererar:
- Information om en del av en given metabolisk process;
- skillnader i strukturen hos moderföreningen och radiotracerna kommer att förändra den tillförlitlighet med vilken spårämnet mäter användningen av moderföreningen;
- förhållandet mellan spårämne och detektion kan variera under olika metaboliska förhållanden.
Modul och laboratorieradiotracer
Radiotracer kan klassificeras beroende på om de är fotonemitterande eller positronemitterande nuklider. PET-radiotracer kräver en tillfällig detektion av de två 511-keV-fotoner som produceras av positronannihilation i kombination med den dämpningskorrigering som behövs för radiofarmaka. Dessutom kan kinetisk analys utföras med positronemitterande metaboliska radiotracer för att generera kvantitativa mätningar av hastigheterna för substratupptag och metabolism.
Men metaboliska radiotracer som emitterar enstaka fotoner kan endast ge kvalitativa bedömningar av metaboliska processer. Den främsta fördelen med dessa radiotrakers är att det inte krävs någon cyklotron på plats för att producera de kortlivade kol-11- och syre-15-radiofarmaka. Detta är en betydande fördel och påskyndar de nyare technetium-99m (Tc-99m)-märkta fettsyreanalogerna för metabolisk avbildning genom att bygga vidare på den etablerade plattformen för jod-123-märkta fettsyreanaloger, nämligen BMIPP.
Forskning om radiomärkta nanopartiklar erbjuder flera fördelar, t.ex. förlängd cirkulationstid, hög plasmastabilitet och stor potential för kliniska tillämpningar för tidig diagnostik av cancer och kardiovaskulära sjukdomar.
Denna teranostiska teknik kan generera singelfotonemissionsdatortomografi (SPECT) eller positronemissionsdatortomografi (PET) för riktad avbildning in vivo. Båda dessa tekniker är mycket känsliga, specifika och användbara för noggrann kvantifiering jämfört med in vivo avbildningstekniker som har begränsad tillämpning på grund av den typ av vävnad som berörs.
Radiomärkta monoklonala antikroppar (Mab) – som håller på att utvecklas för att rikta sig mot specifika antigener – har på ett säkert sätt administrerats till patienter med leukemi. Yttrium-90-anti-CD25 har till exempel visat sig vara aktivt mot akut T-cellsleukemi. Jod-131-anti-CD33 var också verksamt vid behandling av akut myeloisk leukemi (AML), myelodysplastiskt syndrom (MDS) inklusive myeloblastisk kronisk myeloisk/myeloisk leukemi (CML). Andra indikationer med yttrium-90-anti-CD33 och jod-131-anti-CD45 var effektiva mot AML, ALL (akut lymfoblastisk leukemi) och MDS. Den radiomärkta Mab, rhenium-188-anti-CD66c var lovande mot AML, ALL och CML.
Radiokonjugat som avger alfapartiklar, t.ex. bismut-213-anti-CD33 och aktinium-225-anti-CD33, kan vara bättre lämpade för behandling av sjukdomar med små volymer.
Under 1980-talet blev Tc-99m-märkta hepatobiliärt baserade radiofarmaka tillgängliga för ”experimentella” behandlingsplaner, på grund av att de ger överlägsna bilder. Dessa bildgivande medel ersatte jod-123 rosenbengal och gav upphov till tre av USA:s Food and Drug Administration (FDA) godkända hepatobiliära radiofarmaka för klinisk användning. Detta inkluderade den första Tc-99m dimetyl iminodiacetiksyra (IDA) och har blivit en generisk term för alla Tc-99m IDA-radiofarmaka. Tc-99m har förmågan att brygga mellan två IDA-ligandmolekyler och binder till en acetanilidanalog av lidokain. Hela strukturen bestämmer den övergripande radiofarmakokinetiska profilen, inklusive modifieringar av fenylringen som resulterar i de olika farmakokinetiska egenskaperna hos IDA-radiofarmaka.
Radiofarmaka
Det har undersökts flera radiofarmaka, t.ex. Tc-99m-hepatobiliära (HIDA)-analoger, som har olika kemiska substituenter på den aromatiska ringen. Dessa har visat sig ha mindre upptag och långsammare clearance än de godkända kommersiellt tillgängliga medlen. I ett annat exempel samordnas Tc-99m-sestamibi till sex metoxi-isobutylisonitril (MIBI)-ligander. Det resulterande komplexet är ett katjoniskt SPECT-bildgivande medel som ackumuleras i cytoplasma och mitokondrier genom passiv diffusion över det polariserade cell-/organellmembranet.
Samma sak gäller för tallium-201, där Tc-99m-sestamibi generellt sett utesluts från hjärnan via blod-hjärnbarriären (BBB), och därför tycks upptaget i tumörer huvudsakligen vara relaterat till nedbrytning av BBB. Den normala fördelningen av MIBI är i hypofysen, hårbotten och plexus choroidus. MIBI-radiotracer kan dock inte avbildas i normal hjärnparenkym. Dessutom kan normalt upptag av MIBI i choroiderna vara förbryllande och begränsa utvärderingen av djupa periventrikulära tumörer.
Den forskning som använde Tc-99m-sestamibi SPECT-avbildning av gliomrecidiv efter strålbehandling visade dock på en sammanlagd sensitivitet på 90 % och specificitet på 92 %.
Tc-99m-sestamibi har dock bättre avbildningsegenskaper än thallium-201 som producerar en energi på140 KeV och högre tillåtna injektionsdoser på upp till 30 mCi. Det krävs dock ytterligare forskning för att utvärdera fördelarna med Tc-99m-sestamibi för diagnos och prognos, inklusive upptäckt av tumöråterfall, jämfört med överlägsenheten hos thallium-201. Intressant nog har studier föreslagit att Tc-99m-sestamibi har ökad specificitet jämfört med thallium-201.
Fortsättningsvis är undersökningar där Tc-99m-sestamibi används som en prognostisk biomarkör för patienters överlevnad och en prediktiv biomarkör vid kemoterapibehandling lovande. Forskning har visat att kvantitativ analys av Tc-99m-sestamibi-upptag med hjälp av SPECT-avbildning korrelerar väl med överlevnadstid hos patienter efter kemoradioterapi. Detta moderna tillvägagångssätt bidrar till den totala prognosen hos patienten genom att utvärdera kemoterapisvaret av Tc-99m-sestamibi.
Sammantaget pekar de samlade bevisen på att Tc-99m-sestamibi är en tidig indikator på behandlingsframgång genom att påvisa tumörprogression i genomsnitt fyra månader före de förändringar som påvisas på magnetisk resonanstomografi. Det är anmärkningsvärt att Tc-99m-sestamibi elimineras från cellerna av P-glykoprotein, som också fungerar som en energidriven effluxpump för flera antineoplastiska medel. Dessutom tycks det genuttryck för multipel läkemedelsresistens (MDR)-1 som påvisas av Tc-99m-sestamibi inte korrelera med kemoresistens i gliom.
Myoview
Technetium-99m-tetrofosmin, känt som Myoview, godkändes av FDA 1996 och liknar i vissa avseenden Tc-99m-sestamibi. Myoview avlägsnas snabbt från levern jämfört med andra Tc-99m bildbildningsbaserade medel. Tetrofosminliganden tillhör den kemiska klassen difosfiner (6,9-bis -3,12-dioxa-6,9-difosfatradekan). Detta SPECT-bildgivande medel framställs från ett kommersiellt kit (Myoview) och liknar Tc-99m-sestamibi. Detta Tc-99m-tetrofosmin är en lipofil katjon som lokaliseras nära mitokondrier i hjärtmuskelcellen och förblir fixerad på denna plats.
Omedelbart efter intravenös injektion rensas Tc-99m-tetrofosmin snabbt från blodomloppet och hjärtmuskeln tar snabbt upp radiotrakern. Första passage-extraktionen är dock mindre än för sestamibi (50 % vs 60 %), inklusive 1,2 % av den administrerade dosen som tas upp i myokardiet inom 5 minuter efter injektion. Extraktionen är proportionell mot blodflödet men underskattas vid höga flöden. Dessutom förbättras förhållandet mellan hjärta och lunga och hjärta och lever med tiden på grund av fysiologisk clearance genom lever och njurar.
Studier har visat att förhållandet mellan hjärta och lever är högre för Tc-99m tetrofosmin jämfört med sestamibi. Detta beror på snabbare hepatisk clearance vilket möjliggör ytterligare avbildning. Efter stressövningen kan dock ett avbildningsintervall på 15 minuter uppnås följt av vilostudier som startade 30 minuter efter injektionen.
Dosimetriprofilen är jämförbar med den för Tc-99m sestamibi och gallblåsan kan ta emot en hög doshastighet på 5,4 rems/20 mCi, jämfört med kolonet för sestamibi. Orsaken till skillnaden kan bero på om de studerade personerna åt och hade kontraktion av gallblåsan. Den effektiva strålningsdosen för hela kroppen är 0,8 rem/30 mCi.
Nuklearmedicinsk hälsovård innebär användning av specifika radiotracerlaboratorier för administrering av radiofarmaka till patienter inklusive terapeutiska förfaranden. För medicinsk avbildning måste därför den strålning som avges från dessa radiofarmaceutiska produkter detekteras av externa detektorer för att bestämma dess fördelning in vivo i människokroppen. När det gäller radiofarmaceutisk medicin måste den utsända strålningen dessutom absorberas av målvävnader för att uppnå den önskade effekten av att döda cancerceller. Därför kräver teranostik en förståelse för typen av radioaktivitet, den administrerade mängden, inklusive strålningsutsläpp och hur den interagerar med den omgivande friska vävnaden i människokroppen för att kunna skräddarsy en behandlingsplan.
- Dessa videor nedan visar hur radiotracermodulen används i radiotracerlaboratoriet:
Du befinner dig här:Hem ”