Indledning
Hyporeninemisk hypoaldosteronisme (HH) er en type af renal tubulær acidose (RTA), også kaldet type-4 RTA. Aldosteronmangel resulterer i svigtende hydrogen- og kaliumsekretion i samlekanalerne, forstyrrelser i natriumreabsorptionen i distale tubuli og hyperkaliæmi-induceret nedsat ammoniagenese i de proximale tubuli.1 Nettoeffekten er en reduktion i kaliumudskillelsen, resulterende hyperkaliæmi og sur urin på grund af tab af den ammoniagenese-relaterede bufferkapacitet i urinen.1 Der kan også være en mild hyperchloræmisk metabolisk acidose. Dette adskiller sig fra de andre typer af RTA, hvor der er ledsagende alvorlig metabolisk acidose på grund af manglende evne til at forsure urinen.2 Den hyppigste nyresygdom, der giver HH, er diabetisk nefropati, men andre nyresygdomme kan også give den.3 Faktisk er de fleste tilfælde af HH forbundet med let til moderat nedsat nyrefunktion, hvor nyrefunktionsnedsættelsen i sig selv ikke er nok til at forårsage hyperkaliæmi.3 På trods af dette er tilstanden stadig underdiagnosticeret hos patienter med diabetes mellitus. Vi rapporterer et tilfælde af en patient med sekundær diabetes mellitus, som ikke havde nogen tydelig nyresygdom, men som udviklede kronisk hyperkaliæmi, der krævede gentagen behandling, og som senere blev fundet at have HH. Patienten gav skriftligt informeret samtykke til at få offentliggjort sine oplysninger om sit tilfælde.
Sagsbeskrivelse
En 58-årig kaukasisk mand præsenterede sig for den endokrine klinik i 2008 med en 3-årig historie af kronisk og intermitterende hyperkaliæmi, der krævede gentagne besøg på skadestuen for at få akut behandling med intravenøs calcium-insulin-glukosebehandling.
Han havde en lang historie med kroniske rygsmerter, for hvilke han havde brugt ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er: indometacin, diclofenac og ibuprofen). I 1999 fik han foretaget en akut splenectomi for en spontan miltruptur. Et par måneder efter, mens han var på ferie i Egypten i 2000, blev han diagnosticeret med akut pancreatitis og sekundær diabetes mellitus, som krævede akut behandling med subkutan insulin. I 2008 blev han set af neurologen på grund af en toårig historie med symptomer på smertefuld neuropati og dårlig balance. Nerveledningsundersøgelser bekræftede diabetisk sensorisk-motorisk neuropati som følge af dårlig diabeteskontrol. Inden han blev set på den endokrine klinik, var patienten blevet rådet til at reducere indtaget af kaliumholdige fødevarer og undgå brugen af NSAID’er, da man mente, at disse kunne være medvirkende til hans fortsatte hyperkaliæmi. På trods af disse tiltag var der fortsat hyperkaliæmi og tilbagevendende besøg på skadestuen. Hans medicinliste på tidspunktet for indlæggelsen på den endokrine klinik omfattede Humalog® insulin til måltiderne, human insulatard insulin ved sengetid og calciumresoniumpulver for at fjerne overskydende kalium.
Ved undersøgelsen havde han ingen unormale kliniske fund bortset fra perifert føleforstyrrelser på fødderne. Hans serumkreatinin og forholdet mellem albumin og kreatinin i urinen var normalt, og en ultralydsscanning viste normale nyrer. Derfor blev nyreinsufficiens og diabetisk nefropati udelukket som årsag til hans hyperkaliæmi. Han havde også en normal kort Synacthen-test (stimulering med adrenokortikotroptotropisk hormon), hvilket udelukkede binyrebarkinsufficiens. Yderligere analyse af hans serumrenin- og aldosteronniveauer afslørede lave serumaldosteronniveauer og uhensigtsmæssigt lave serumreninniveauer, der var i overensstemmelse med en diagnose af HH. Han var ikke på nogen medicin, der kunne påvirke renin-aldosteron-analysen, og han havde siddet ned i mindst 15 minutter før venepunkturen. Prøven blev udtaget og bragt til laboratoriet inden for 15 minutter efter venepunkturen i overensstemmelse med de fastsatte standarder for at sikre korrekte og nøjagtige resultater. Tabel 1 viser resultaterne af de gennemførte undersøgelser, som udelukkede binyrebarkinsufficiens og nedsat nyrefunktion, men som bekræftede HH.
  |
Tabel 1 Resultater af undersøgelserne Notes: aPost-ACTH kortisol er kortisolniveauet efter stimulationstesten med adrenokortikotropisk hormon (ACTH) for at udelukke binyrebarkinsufficiens. bAnion gap er beregnet ud fra serum . χACR, urinalbumin-kreatinin ratio, en screeningstest for tidlig diabetisk nefropati. Abkortning: eGFR, estimeret glomerulær filtrationsrate. |
Patienten blev derefter sat i gang med fludrocortison 100 μg dagligt og furosemid 40 mg dagligt for hyperkaliæmi. Hans kaliumniveauer forblev herefter inden for normalområdet. Han var også i stand til at stoppe med at tage calciumresoniumpulveret.
Diskussion
Hyperkaliæmi er defineret som et kaliumniveau i serum over 5,0-5,5 mmol/L. Den er normalt asymptomatisk, men niveauer over 7 mmol/L kan forårsage neurologiske og hæmodynamiske konsekvenser, hjerterytmeforstyrrelser, hjertestop og respiratorisk lammelse4 . Alvorlig hyperkaliæmi er en medicinsk nødsituation, som kræver en række behandlingstrin (intravenøst calcium for at beskytte hjertet, intravenøst glukose og insulin for at øge cellernes optagelse af kalium, beta-adrenerge agonistbehandling, diuretika eller gastrointestinal kationbyttende medicin for at øge udskillelsen fra nyrerne eller tarmen).5 Pseudohyperkaliæmi, som ses ved vanskelig venepunktur, hæmolyse og trombocytose, bør udelukkes ved at gentage en omhyggelig venepunktur, når det er muligt.5
Over 90 % af det orale kaliumindtag udskilles gennem nyrernes distalt opsamlende tubuli, og dette sker i udveksling med natrium. Denne natrium-kalium-udveksling er afhængig af natriumtilførsel, livlig urinstrøm og et passende respons på aldosteron.6,7 Lavt plasmanatrium eller lav renal blodgennemstrømning stimulerer omdannelsen af prorenin til aktivt renin i de juxtaglomerulære (JG) celler i nyrerne. Renin omdanner angiotensinogen til angiotensin I, som derefter omdannes til angiotensin II af det angiotensin-konverterende enzym (ACE), der findes i endothelcellerne i kapillærerne i hele kroppen. Angiotensin II medfører en forsnævring af arteriolerne, hvilket resulterer i et øget arterielt blodtryk. Angiotensin II stimulerer også udskillelsen af aldosteron fra binyrerne. Aldosteron stimulerer den renale tubulære reabsorption af natrium, samtidig med at det forårsager kaliumudskillelse i urinen. Derfor vil aldosteronresistens eller aldosteronmangel på grund af nedsat reninproduktion fra JG-cellerne, som det ses i HH, føre til nedsat kaliumudskillelse.6,7
Det er vanskeligt at fastslå prævalensen af HH, fordi patienterne ofte er på flere forskellige medikamenter i tilstedeværelse af varierende grader af nedsat nyrefunktion, og tilstanden har varierende præsentationer. Et tidligere casestudie har vist, at en stor del af patienterne med uforklarlig hyperkaliæmi har biokemiske træk, der tyder på HH som en ofte overset årsag til hyperkaliæmi og bør altid mistænkes, når uforklarlig hyperkaliæmi findes hos patienter med kun let-moderat nedsat nyrefunktion8 . Diagnosen HH er baseret på fund af kronisk hyperkaliæmi hos en patient uden indlysende årsag (såsom nyresvigt, brug af kaliumtilskud eller kaliumsparende diuretika) med et lavt serumaldosteronniveau og et lavt eller normalt serumreninniveau ved biokemisk testning. Primær binyrebarkinsufficiens bør også udelukkes.9
Der er forskellige årsager til hyperkaliæmi (glomerulær sygdom, binyresvigt, kaliumsparende diuretika, kaliumtilskud osv.) samt flere årsager til nedsat reninproduktion, hvoraf diabetes mellitus og NSAID’er er relevante i dette tilfælde.10
Diabetes menes at forårsage nedsat reninsekretion gennem 1) direkte skade på JC-cellerne, 2) defekter i omdannelsen af prorenin til aktivt renin, 3) autonom dysfunktion med nedsat beta-adrenergisk stimulering eller 4) en primær stigning i renal saltretention med volumenudvidelse, som undertrykker reninsyntesen.9,10 En tidligere undersøgelse viste, at ca. halvdelen af patienterne med HH havde diabetes mellitus.11 Desuden findes diabetes og hyperkaliæmi ofte sammen på grund af insulinmangel, nyresygdom, HH og brug af medicin såsom angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACEI) og angiotensin-2-receptorblokkere (ARB’er).12 Tidligere undersøgelser har fundet en sammenhæng mellem HH og de mikrovaskulære komplikationer af diabetes, nemlig autonom neuropati og diabetisk nefropati.13 De fleste tilfælde af diabetesrelateret nedsat reninproduktion er dog forbundet med mild-moderat nedsat nyrefunktion.9,10 Det er også vigtigt at huske, at tilstedeværelsen af hyperkaliæmi hos patienter med type 1-diabetes kan skyldes samtidig binyrebarkinsufficiens i tilfælde af autoimmunt polyglandulært syndrom.14
NSAID’er forårsager forhøjede serumkaliumniveauer ved at nedsætte reninsekretionen og hæmme den angiotensin II-inducerede aldosteronfrigivelse. Hyperkaliæmi er dog normalt mild og er forbundet med NSAID-induceret nyreforringelse, eller hvis der samtidig anvendes andre lægemidler, der hæver plasmakaliumniveauet, såsom angiotensinhæmmere og kaliumsparende diuretika15,16 .
Behandlingen af HH indebærer normalt brug af fludrocortison (100-200 μg pr. dag), som er et mineralokortikoid, der fremmer reabsorptionen af natrium og tab af kalium i nyretubuli.17 Elektrolytter skal overvåges for forekomst af hypokalimetrisk alkalose, mens man er på denne medicin. Alternativt eller som supplement kan diuretika anvendes til at øge det renale kaliumtab, hvis tilstande som hypertension, hjertesvigt eller ødemer giver anledning til bekymring.17
Patienten i denne case-rapport havde utilstrækkeligt kontrolleret sekundær diabetes mellitus i flere år, før der opstod hyperkaliæmi. Han havde også en historie med langvarig brug af NSAID; NSAID’en var dog blevet stoppet et år før diagnosen af HH. Hans nyrefunktion var helt normal. Smertefuld diabetisk neuropati var den eneste diabeteskomplikation, han havde på daværende tidspunkt. Han var ikke i behandling med kaliumtilskud eller kaliumbesparende diuretika, og han havde ingen biokemiske tegn på binyrebarkinsufficiens. Ved tilstedeværelse af hyperkaliæmi var hans serumaldosteronniveau og hans serumreninniveau under normalområdet. Efter at han blev sat på orale fludrocortison- og furosemidtabletter, kom hans kaliumniveau hurtigt tilbage til normalområdet. Hver gang han ganske vist holdt op med at tage fludrocortison i et par dage, steg hans kaliumniveau igen og vendte hurtigt tilbage til det normale niveau, når han begyndte at tage medicinen igen. Dette skete et par gange, når han lejlighedsvis følte sig træt af at tage sine tabletter i almindelighed. Hans serumkaliumniveauer forblev normale, mens han var på fludrocortison. Vi mener, at dårlig diabeteskontrol bidrog til nedsat reninproduktion enten ved direkte skade på JG-cellerne eller ved nedsat beta-adrenergisk stimulering som led i diabetisk neuropati. Det er muligt, at langvarig brug af NSAID’er kan have bidraget til dette. Det faktum, at der ikke var tegn på nedsat nyrefunktion, gør dette tilfælde interessant og kan have bidraget til forsinkelsen af diagnosen. Siden diagnosen HH har han udviklet andre diabetesrelaterede komplikationer, såsom retinopati, autonom gastropati og meget mild diabetisk nefropati.
Konklusion
Vi har præsenteret et tilfælde af HH hos en patient med sekundær diabetes mellitus, men uden nyreforstyrrelser. Vi mener, at den HH-inducerede hyperkaliæmi hos denne patient blev forårsaget af den dårlige diabeteskontrol og muligvis forværret af den langvarige brug af NSAID’er. Den forsinkede diagnose giver troværdighed til den opfattelse, at HH er en overset årsag til hyperkaliæmi, selv hos patienter uden anden indlysende årsag. Vi håber, at denne caserapport ikke blot vil tilføje til den eksisterende litteratur, men også, og det er vigtigst af alt, fremhæve det faktum, at HH er en ofte overset årsag til kronisk hyperkaliæmi og ikke bør glemmes.
Oplysning
Forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter i dette arbejde.
|
Penny MD, Oleesky DA. Renal tubulær acidose. Ann Clin Biochem. 1999;36(Pt 4):408-422. |
|||
|
Batlle D, Kurtzman NA. Distal renal tubulær acidose: patogenese og klassifikation. Am J Kidney Dis. 1982;1(6):328-344. |
|||
|
Batlle D, Haque SK. Genetiske årsager til og mekanismer for distal renal tubulær acidose. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(10):3691-3704. |
|||
|
Lederer E, Alsauskas ZC, Mackelaite L, Nayak V . Hyperkaliæmi. Medscape . Tilgængelig fra: https://emedicine.medscape.com/article/240903-overview. Tilgået den 17. oktober 2017. |
|||
|
Ahee P, Crowe AV. Håndtering af hyperkaliæmi på skadestueafdelingen. J Accid Emerg Med. 2000;17(3):188-191. |
|||
|
Montani JP, Van Vliet BN. Generel fysiologi og patofysiologi for renin-angiotensinsystemet. In: Unger T, Schölkens BA, editors. Angiotensin Vol. I. Heidelberg: Springer-Verlag; 2004:3-29. |
|||
|
Kobori H, Nangaku M, Navar LG, Nishiyama A. The intrarenal renin-angiotensin system: from physiology to the pathology of hypertension and kidney disease. Pharmacol Rev. 2007;59(3):251-287. |
|||
|
Tan SY, Burton M. Hyporeninemisk hypoaldosteronisme. En overset årsag til hyperkaliæmi. Arch Intern Med. 1981;141(1):30-33. |
|||
|
Sousa AGP, Cabral JVS, El-Feghaly WB, Sousa LS, Nunes AB. Hyporeninemisk hypoaldosteronisme og diabetes mellitus: patofysiologiske antagelser, kliniske aspekter og implikationer for håndtering. World J Diabetes. 2016;7(5):101-111. |
|||
|
Sondheimer JH . Hyporeninemisk hypoaldosteronisme. Medscape . Tilgængelig fra: https://emedicine.medscape.com/article/242494-overview. Tilgået 17. oktober 2017. |
|||
|
Phelps KR, Lieberman RL, Lieberman RL, Oh MS, Carroll HJ. Patofysiologi ved syndromet hyporeninemisk hypoaldosteronisme. Metabolism. 1980;29(2):186-199. |
|||
|
Shaked Y, Blau A, Shpilberg O, Samra Y. Hyporeninemisk hypoaldosteronisme associeret med multipel myelom: 11 års opfølgning. Clin Nephrol. 1993;40(2):79-82. |
|||
|
Nakamura R, Saruta T, Yamagami K, Saito I, Kondo K, Matsuki S. Renin og det juxtaglomerulære apparat i diabetisk nefropati. J Am Geriatr Soc. 1978;26(1):17-21. |
|||
|
Liamis G, Liberopoulos E, Barkas F, Elisaf M. Diabetes mellitus og elektrolytforstyrrelser. World J Clin Cases. 2014;2(10):488-496. |
|||
|
Schlondorff D. Renal complications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Kidney Int. 1993;44(3):643-653. |
|||
|
Campbell WB, Gomez-Sanchez CE, Adams BV, Schmitz JM, Itskovitz HD. Forringelse af angiotensin II- og III-induceret aldosteronfrigivelse ved hjælp af prostaglandinsyntesehæmmere. J Clin Invest. 1979;64(6):1552-1557. |
|||
|
DeFronzo RA. Hyperkaliæmi og hyporeninæmisk hypoaldosteronisme. Kidney Int. 1980;17(1):118-134. |