Abstract
Antecedentes y objetivos. Los miomas están relacionados con la infertilidad. La pseudocápsula del mioma es un haz neurovascular que rodea a los leiomiomas y que es rico en neurofibras implicadas en la biología del miometrio. Los autores evaluaron, mediante un estudio de casos y controles, el grosor de la pseudocápsula fibroide (PF) por ecografía (US) y las mediciones histológicas, según la localización uterina de los miomas. Métodos. Se inscribieron 137 pacientes consecutivas sometidas a histerectomía por miomas uterinos y se evaluaron 200 miomas. Antes de la intervención quirúrgica, las pacientes se sometieron a una ecografía para evaluar el número, el tamaño y la localización de los miomas. Después de la cirugía, las muestras de mioma-pseudocápsula-miometrio fueron medidas y evaluadas por un único patólogo experto. Se recogieron y analizaron estadísticamente tanto los datos ecográficos como los histológicos. Resultados. Nuestros resultados confirman la relevante diferencia de grosor de los FP, particularmente representada bajo el endometrio para los LM submucosos. Los FP cercanos a la cavidad endometrial eran considerablemente más gruesos que los de los miomas intramurales y subserosos medidos por US (P=0,0001) y por histología (P=0,0001). Se encontró una medida de corte clara en 2 mm (P=0,0001) entre los PF endometriales y todos los demás PF para las mediciones por US o histología. Conclusión. El grosor de los PF es considerablemente mayor cerca de la cavidad endometrial cuando se compara con los de los LM tanto intramurales como subserosos, lo que sugiere un papel potencial tanto en la fertilidad como en la curación del miometrio.
1. Introducción
Los miomas o leiomiomas uterinos (LM) son la indicación más común en todo el mundo para la histerectomía . Aunque la mayoría de las mujeres con miomas son asintomáticas, los LM pueden causar sangrado uterino anormal, dolor pélvico y disfunción reproductiva . Es difícil evaluar una incidencia correcta de los LM uterinos, ya que aumenta con el envejecimiento. Pueden aparecer en más del 30% de las pacientes de 40-60 años. En la actualidad, los LM uterinos representan no sólo un problema para la salud de las mujeres, sino también una pesada carga económica. Se ha estimado que los costes sociales estadounidenses de los LM uterinos, en términos de costes de atención, resultados obstétricos adversos y horas de trabajo perdidas, son superiores a los del cáncer de ovario, de mama y de colon. En la última década, se han propuesto varios tratamientos farmacológicos y quirúrgicos para un manejo conservador de los LM uterinos.
Con el fin de preservar la fertilidad, se debe proponer un tratamiento conservador a las mujeres que desean embarazos, especialmente en aquellas pacientes más jóvenes que quieren someterse a técnicas de reproducción asistida (TRA). Existe un acuerdo generalizado de que los LM submucosos afectan negativamente a la fertilidad, en comparación con las mujeres sin miomas. Una revisión reciente informó de que los LM intramurales por encima de cierto tamaño (>4 cm), incluso sin distorsión de la cavidad, también pueden influir negativamente en la fertilidad, y que la presencia de LM subserosos tiene poco o ningún efecto en la fertilidad.
No obstante, algunos estudios informaron de resultados contradictorios y gran parte de los datos no muestran diferencias en los resultados, independientemente del tamaño de los miomas. Vimercati et al. afirmaron que las pacientes con miomas >4 cm requerían un mayor número de ciclos para obtener un embarazo en curso, en comparación con los otros grupos. Por el contrario, Oliveira et al. concluyeron que las pacientes con miomas subserosos o intramurales < 4 cm tenían resultados de FIV-ICSI (tasas de embarazo, implantación y aborto) similares a los de los controles y las mujeres con miomas intramurales > 4.0 cm tuvieron tasas de embarazo más bajas que las pacientes con miomas intramurales ≤ 4,0 cm de diámetro.
Yan et al. mostraron que las mujeres con miomas intramurales con el mayor diámetro < 2,85 cm o la suma de los diámetros informados < 2,95 cm tuvieron una tasa de parto significativamente mayor que las pacientes con miomas más grandes. Se observó un efecto negativo significativo en la tasa de partos cuando se consideraron los miomas intramurales con el diámetro mayor de 2,85 cm, en comparación con los controles emparejados sin miomas. Aunque los miomas no distorsionantes de la cavidad no afectan a los resultados de la FIV/ICSI, los miomas intramurales de más de 2,85 cm de tamaño perjudican significativamente la tasa de partos de las pacientes sometidas a FIV/ICSI. Por otro lado, Savarelos et al. informaron de que las mujeres con distorsión intracavitaria y sometidas a miomectomía redujeron significativamente sus tasas de aborto espontáneo a mitad de trimestre en embarazos posteriores del 21,7 al 0% (P< 0,01). Este resultado se ha traducido en un aumento de la tasa de nacidos vivos del 23,3 al 52,0% (P< 0,05). Por el contrario, Yarali et al. afirmaron que las tasas de implantación y de embarazo clínico eran similares en los miomas intramurales y subserosos (que no distorsionaban la cavidad uterina). Horcajadas et al. concluyeron su estudio con la ausencia de correlación entre la implantación y el aborto con el número y el tamaño de los leiomiomas, aunque el enfoque del estudio está en la expresión genética y no en un estudio comparativo entre la posición, el tamaño y el número de los miomas.
Tratando de entender la correlación entre los LM y la fertilidad, algunos autores estudiaron profundamente la estructura anatómica y biológica de los LM, con el fin de desarrollar tratamientos aún más conservadores y eficaces. A partir de los estudios de la anatomía de los LM, surgió el papel neuroendocrino-biológico de la pseudocápsula del fibroma (PF), una especie de haz neurovascular que rodea al LM, en la fisiología del miometrio. Varios estudios han puesto de relieve una nueva función endocrina de dicha estructura, que puede tener un papel potencial en la curación uterina y la fertilidad, especialmente después de la miomectomía . Recientemente, se ha especulado con un origen no tumoral del PF, sino una estructura protectora del tejido miometrial sano que podría potenciar los mecanismos regenerativos.
El PF es una entidad anatómica bien conocida, que puede ser evaluada sonográfica e histológicamente . En un informe preliminar anterior, los autores examinaron el grosor de la pseudocápsula según la localización uterina de los LM, detectando una alta correspondencia entre la ecografía (US) y la medición histológica. No obstante, la PF era considerablemente más gruesa en los miomas submucosos en comparación con los de los LM intramurales y subserosos, lo que sugiere un posible papel en el mecanismo de curación. Los límites de dicha investigación implicaban un número limitado de pacientes. Por lo tanto, el objetivo de este estudio prospectivo de casos y controles con un solo cirujano fue validar los resultados planteados en el informe anterior y evaluar la repetibilidad de las técnicas de medición en una gran cohorte de pacientes.
2. Material y métodos
De 2009 a 2015, los autores llevaron a cabo un estudio prospectivo en un solo centro realizado en el Hospital Universitario afiliado a Italia, en una cohorte de pacientes afectadas por miomas y programadas para histerectomía. Todas las pacientes seleccionadas consintieron en participar en la investigación, así como en ser operadas. El diseño del estudio fue aprobado por el CEI. Todos los procedimientos se ajustaron a las directrices de la Declaración de Helsinki sobre experimentación humana. Todas las pacientes inscritas se quejaban de síntomas relacionados con los miomas, como sangrado menstrual abundante y dolor pélvico. El tratamiento quirúrgico estaba indicado clínicamente y el cuidado de las pacientes no se vio alterado por la participación en este estudio.
Se firmó un consentimiento escrito, informado y firmado para la histerectomía de todas las pacientes. Se excluyeron de este estudio los casos de hiperplasia endometrial, pólipos uterinos, neoplasia intraepitelial cervical, cáncer uterino o cervical, patología anexial primaria confirmada o sospechada, adenomioma o adenomiosis.
Los fibromas se excluyeron del análisis estadístico si se habían mapeado como intraligamentarios y/o en la región ístmica-cervical, así como pedunculados.
Antes de la cirugía, las pacientes se sometieron a una investigación ecográfica en los primeros 10 días del ciclo menstrual para evaluar el número, el tamaño y la localización de los miomas según el sistema de subclasificación de los LM de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO), con la siguiente clasificación Grupo 1: FIGO Clases 1&2, Grupo 2: Clases FIGO 3&4, y Grupo 3: Clases FIGO 5&6.
Además, se midió el grosor de la pseudocápsula (el anillo blanco que rodea el mioma) para cada mioma siguiendo los métodos descritos en el informe anterior.
El examen y las mediciones por US fueron realizados por un único experto en US (A.T.). Se utilizaron los siguientes sistemas de US, un sistema de US Logic 7 Pro (GE-Kretz, Zipf, Austria) o un sistema de US Voluson 730 (GE-Kretz, Zipf, Austria) equipado con un transductor transvaginal de 3,8 a 5,2 MHz. Ambas máquinas fueron instaladas por el fabricante Industries con un nivel de calidad medio, mediante una configuración estándar de US de Doppler y escala de grises.
Las histerectomías se realizaron tanto en configuración laparoscópica como laparotómica en los primeros diez días del ciclo menstrual. Después de la cirugía, los especímenes de mioma-pseudocápsula-miometrio fueron medidos y evaluados por un único patólogo experto (M.P.), cegado para los datos de las pacientes. El análisis patológico se llevó a cabo con la misma metodología descrita en el informe anterior. A continuación, se recopilaron los datos ecográficos e histológicos y se enviaron para su análisis estadístico a un miembro de este equipo de investigación internacional; después se analizaron todos los resultados y tres miembros de este equipo redactaron el manuscrito.
3. Análisis estadístico
Se comprobó la distribución normal de las mediciones del LM mediante gráficos Q-Q. Ambos espesores del LM, medidos por US e histología, se analizaron mediante la prueba ANOVA de una vía. El valor P <0,05 se consideró estadísticamente significativo. Ampliando el método ANOVA, se utilizó cada par de la prueba T de Student (<0,05, todos los pares la prueba de Tukey-Kramer (<0,05) comparación con Best Hsus MCB (<0,05) y Dunnett (<0,05). El análisis exploratorio se realizó con la partición con tres divisiones, porque no existía ningún modelo previo. Se empleó la correlación de Pearson para encontrar si existe una correlación positiva entre las dos mediciones, porque los datos se distribuyen normalmente (no se observan los gráficos Q-Q). El área bajo la curva se realizó con curvas ROC. Los análisis se realizaron con el paquete estadístico JMP 9 (SAS) y SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.).
4. Resultados
En este estudio se incluyeron ciento treinta y siete pacientes consecutivas sometidas a histerectomía por LM. Se observó una distribución normal en los grupos de clasificación FIGO del árbol. El total de LM enucleados fue de 200: 62 miomas en las clases FIGO 1&2, 73 en las clases FIGO 2&3, y 65 en las clases FIGO 5&6.
Los LM cercanos a la cavidad endometrial eran considerablemente (P=0.0001) más gruesos que los de los LM intramurales y subserosos medidos por US ( frente a y mm) e histología ( frente a y mm), respectivamente.
Se observaron diferencias significativas entre los tres grupos, para ambas mediciones, utilizando todas las pruebas mencionadas anteriormente (Figuras 1(a) y 1(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
En el análisis exploratorio, se encontró una clara medida de corte a 2 mm (P=0,0001) entre las FP cercanas al endometrio y todas las demás FP para las mediciones ecográficas o histológicas. El área bajo la curva fue de 0,949 para la ecografía y de 0,953 para la histología en el caso de los miomas de la cavidad endometrial (figura 2).
La correlación entre las mediciones ecográficas e histológicas se aproximó a 1, lo que indica que las mediciones ecográficas e histológicas están positivamente correlacionadas (0,954 P=0,000) (correlación de Pearson).
5. Discusión
Los autores han encontrado que el grosor del PF era significativamente diferente según la posición uterina del LM. El PF de los LM submucosos parece considerablemente más grueso en comparación con los de los LM intramurales y subserosos. Estas características de la PF en función de su localización se observaron tanto en la ecografía prequirúrgica como en los exámenes histológicos, y las mediciones ecográficas e histológicas estaban muy correlacionadas. Un punto fuerte de este estudio, comparado con el anterior, es la gran cohorte de pacientes implicadas.
Los miomas submucosos tienen un efecto negativo estadísticamente significativo en las tasas de embarazo clínico, tal y como informó un meta-análisis de 13 estudios; el estudio también mostró un menor alcance de los miomas intramurales en las tasas de embarazo clínico. En cuanto a las tasas de parto, los miomas submucosos e intramurales mostraron un impacto negativo. Por el contrario, los miomas subserosos no mostraron ningún efecto sobre las tasas de embarazo clínico y las tasas de parto.
Un meta-análisis de Pritts et al. mostró que los miomas están generalmente relacionados con una disminución estadísticamente significativa de la fertilidad, en lo que respecta a las tasas de embarazo clínico y de parto y, simultáneamente, con un aumento de las tasas de aborto espontáneo. Los miomas submucosos tienen la mayor correlación estadística negativa sobre las tasas de embarazo clínico, por lo que los miomas intramurales dieron lugar a tasas de nacimiento significativamente más bajas y a tasas de aborto espontáneo más altas.
Pritts et al. concluyeron que tanto las pacientes con miomas submucosos como intramurales tienen peores resultados reproductivos en comparación con las pacientes sin miomas.
Así, los miomas submucosos e intramurales están más implicados en los casos de esterilidad e infertilidad debido a la alteración de la cavidad uterina y la contractilidad, mientras que los miomas subserosos no parecen generar ningún problema evidente de fertilidad.
Estas conclusiones quirúrgicas entraron en conflicto con los estudios centrados en la receptividad endometrial en úteros con miomas submucosos, que mostraban la extirpación quirúrgica de los miomas intramurales sin mejorar los resultados. Rackow et al. informaron de que los marcadores de receptividad endometrial disminuyen significativamente en los miomas submucosos, mientras que lo mismo es evidente para los miomas intramurales , especialmente para el gen HOXA10. Tras las miomectomías intramurales, Unlu et al. observaron un aumento estadísticamente significativo de estos marcadores de receptividad, pero lamentablemente no observaron tal efecto en las miomectomías submucosas. En general, sólo existen estos dos estudios sobre la receptividad endometrial y la miomectomía. Aunque la evidencia es todavía mínima, suponemos que un factor de mejora de las tasas de implantación tras la extirpación de los miomas intramurales y submucosos es la mejora del perfil de implantación. Aunque, la preservación de la pseudocápsula consigue que no haya complicaciones postoperatorias tempranas y que las tasas de fertilidad sean buenas, es necesario realizar nuevos estudios sobre el papel de la preservación de la pseudocápsula del fibroma y los marcadores de implantación.
Desde el otro lado, se han desarrollado hasta ahora muchas otras teorías para la mejora de las tasas de fertilidad tras la miomectomía submucosa. Horne et al. revisaron la teoría, como la distorsión mecánica de la cavidad endometrial, la disrupción de la zona de unión dentro de la capa miometrial, la vasculatura alterada debido a la expresión anormal de factores angiogénicos, los cambios mediados por la inflamación en el endometrio y, como última novedad, la alteración de los factores de receptividad endometrial.
A la vista de las evidencias quirúrgicas anteriores, podríamos correlacionar el mayor grosor del PF en el submucoso y luego en el LM intramural. Entre las posibles teorías que se han propuesto para explicar cómo los miomas pueden perjudicar la fertilidad , aunque no tenemos una explicación clara de por qué hay un aumento de grosor en los LM en los submucosos e intramurales, debemos considerar esta evidencia y seguir estudiándola.
Nuestras teorías formuladas sobre el impacto potencial del grosor de la pseudocápsula en la fertilidad para futuras investigaciones consideran razones mecánicas y diferencias en los componentes de expresión genética.
La pseudocápsula que rodea a los fibromas consiste en un miometrio comprimido que contiene nervios y vasos sanguíneos que se continúan en el miometrio adyacente . El estroma uterino podría no permitir el desarrollo de la pseudocápsula intramural como en los miomas cercanos a la cavidad endometrial. Además, uno de los cambios histológicos endometriales más frecuentemente observados alrededor de los LM submucosos es la atrofia glandular y la ulceración, que afecta también a la parte proximal y distal del endometrio sobre los LM . Es posible que el FP más grueso de los LM submucosos esté implicado en la modificación endometrial que reducirá sistemáticamente la fertilidad femenina. El crecimiento del PF de los LM submucosos podría reducir y afectar negativamente al endometrio suprayacente, volviéndose atrófico. Lo que no está claro es si el aumento del grosor del PF debería aumentar también la cantidad de la cuota normal de fibras neuroendocrinas . Normalmente, tanto el producto genético de la proteína 9.5 (PGP9.5) como la oxitocina no demostraron diferencias significativas en la densidad entre el PF y el miometrio normal adyacente, independientemente de la localización del fibroma en el útero. Las fibras nerviosas neuroendocrinas PGP9.5 inmunorreactivas pueden estar implicadas en la fisiopatología de los LM uterinos y afectar a la contractilidad muscular, al peristaltismo uterino y a la cicatrización muscular.
Desde el otro lado, la vasculatura de la pseudocápsula presenta desorden en la arquitectura vascular con ausencia de paralelismo de los vasos y distancias intervasculares variables. La diferente densidad de vasos por espacio indicaba una ramificación vascular anormal de la pseudocápsula y algunas paredes vasculares sin interrupción indicaban tortuosidad de los vasos. Había espacios vasculares que no se comunicaban con otros vasos (vasos «cul-de-sac»). Todos los datos anteriores presentan las características geométricas de los vasos de las neoplasias malignas. Por otro lado, se expresan diferencias en el perfil genético entre los fibromas y el endometrio adyacente. La expresión de los promotores de la angiogénesis se reduce en comparación con el miometrio, mientras que el precursor del inhibidor de la angiogénesis tiene una expresión reducida en relación con el endometrio. Esto explica la reducción de la densidad microvascular en los fibromas en comparación con el endometrio. Obviamente, es necesario realizar un análisis de microarrays ampliado entre los fibromas de distinta localización, sus pseudocápsulas y el endometrio adyacente. Las pseudocápsulas en diferentes localizaciones deben ser examinadas como tejidos diferentes. Teniendo en cuenta los datos actuales, la angiogénesis de la pseudocápsula está aumentada, incluso más que el miometrio cercano. A partir de estos datos esto se manda desde el miometrio pero no desde el fibroma, mientras que los resultados de la secuencia MED12 entre la pseudocápsula y el fibroma, indican el origen no tumoral de la pseudocápsula . Además, los tumores solitarios y múltiples deben ser analizados en conjuntos diferentes, ya que los miomas múltiples se originan a partir de mecanismos asociados al MED-12 mientras que no es el caso de los solitarios .
Por la importancia del PF en la fisiología muscular del miometrio, en caso de LM submucosos, el tratamiento quirúrgico podría no ser adecuado en la preservación del PF, para salvar el haz neurovascular del LM. Teniendo en cuenta que el PM debe preservarse durante el procedimiento de miomectomía, el corte histeroscópico clásico en el contexto del miometrio no podía garantizar un enfoque que preservara el miometrio y, por tanto, la integridad de su pseudocápsula. Recientemente se ha informado de que la miomectomía histeroscópica con «asa fría» es un procedimiento seguro y eficaz para la extracción de LM submucosos con desarrollo intramural. Esta técnica permite identificar y preservar el PM (Figura 3) y el miometrio sano circundante de forma mecánica, cortando los puentes conectivos del PM que anclan el LM al miometrio, sin utilizar electricidad. En un análisis retrospectivo de una gran cohorte de pacientes sometidas a miomectomía de asa fría, Mazzon et al. informaron de una tasa de sinequias posquirúrgicas del 4,29%, de las cuales 3,94 eran sinequias ligeras eliminadas con la punta del histeroscopio durante la histeroscopia de seguimiento, 2 meses después de la cirugía. Los autores informaron de que la preservación de la PF y de la integridad del miometrio se asoció con muy pocas complicaciones quirúrgicas y con una mejor cicatrización, reduciendo el riesgo de rotura uterina, y con buenas tasas de fertilidad y resultados del parto .
En cuanto a los LM intramurales, ya se han publicado estudios que destacan la importancia de la técnica intracapsular para preservar la integridad del miometrio durante la enucleación de los LM, preservando la pseudocápsula (Figura 4) . A la luz de los resultados del estudio y del informe anterior, los autores afirmaron que el PM debe ser siempre preservado, en la medida de lo posible, durante el procedimiento de miomectomía, para tener una mejor cicatrización miometrial y un mejor resultado en la fertilidad sucesiva .
6. Conclusiones
Considerando el creciente interés por los LM y sus implicaciones en la fertilidad, la evaluación de la PF podría abrir nuevas perspectivas en la investigación clínica y en el tratamiento de los miomas uterinos, debido a su papel neuroendocrino y biológico en el miometrio y en la cicatrización miometrial posquirúrgica. Nuestros resultados confirman la diferencia relevante del grosor del PF, particularmente engrosado bajo el endometrio para los LM submucosos. Dado que los LM submucosos se describen científicamente en gran medida como causa de esterilidad e infertilidad, la PF debería investigarse más para determinar la posible importancia de su preservación con el fin de mejorar la fertilidad, también en correlación con la cicatrización postmomectomía y para evitar, por ejemplo, la adhesión intrauterina. Los estudios futuros deberían centrarse en la correlación entre el volumen de los LM y el grosor del PF, su cantidad de neurofibras y su papel en los resultados médicos, quirúrgicos y de fertilidad.
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