WAARSCHUWINGEN
Anafylactische reacties, kruisgevoeligheid met andere alkylerende middelen
Anafylactische reacties, waaronder die met fatale afloop, zijn gemeld in verband met cyclofosfamide.
Er is melding gemaakt van mogelijke kruisgevoeligheid met andere alkylerende middelen.
Myelosuppressie, Immunosuppressie, Infecties
Behandeling met cyclofosfamide kan myelosuppressie en significante onderdrukking van immuunreacties veroorzaken.
Cyclofosfamide-geïnduceerde myelosuppressie kan leukopenie, neutropenie, trombocytopenie (geassocieerd met een hoger risico op bloedingen), en anemie veroorzaken.
Een ernstige immunosuppressie heeft geleid tot ernstige, soms fatale, infecties. Sepsis en septische shock zijn ook gemeld. Infecties die met cyclofosfamide zijn gemeld, omvatten pneumonieën, evenals andere bacteriële, schimmel-, virale, protozoaire en parasitaire infecties.
Latente infecties kunnen worden gereactiveerd. Reactivatie is gemeld voor verschillende bacteriële, schimmel-, virale, protozoaire en parasitaire infecties.
Infecties moeten op de juiste manier worden behandeld.
Antimicrobiële profylaxe kan geïndiceerd zijn in bepaalde gevallen van neutropenie naar goeddunken van de behandelend arts.
In geval van neutropene koorts moeten antibiotica en/of antimycotica worden gegeven.
Cyclofosfamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt, als het al wordt gebruikt, bij patiënten met ernstige stoornissen van de beenmergfunctie en bij patiënten met ernstige immunosuppressie.
Niet noodzakelijk, mag cyclofosfamide niet worden toegediend aan patiënten met een leukocytenaantal lager dan 2500 cellen/microliter (cellen/mm3 en/of een trombocytenaantal lager dan 50.000 cellen/microliter (cellen/mm3).
Cyclofosfamide behandeling is mogelijk niet geïndiceerd, of moet worden onderbroken, of de dosis moet worden verlaagd, bij patiënten die een ernstige infectie hebben of ontwikkelen.
In principe kan de daling van het aantal perifere bloedcellen en trombocyten en de tijd die nodig is om te herstellen toenemen met toenemende doses cyclofosfamide.
De dieptepunten van de daling van het aantal leukocyten en trombocyten worden gewoonlijk bereikt in week 1 en 2 van de behandeling. Het beenmerg herstelt zich betrekkelijk snel, en de niveaus van het aantal perifere bloedcellen normaliseren zich in de regel na ongeveer 20 dagen.
Er moet rekening worden gehouden met ernstige myelosuppressie, vooral bij patiënten die worden voorbehandeld met en/of gelijktijdig chemotherapie en/of bestraling krijgen.
Nauwgezette hematologische controle is vereist voor alle patiënten tijdens de behandeling.
Toxiciteit van de urinewegen en de nieren
Hemorrhagische cystitis, pyelitis, ureteritis en hematurie zijn gemeld met cyclofosfamide therapie. Blaas ulceratie/necrose, fibrose/contractuur en secundaire kanker kunnen zich ontwikkelen.
Urotoxiciteit kan een onderbreking van de behandeling noodzakelijk maken.
Cystectomie kan noodzakelijk worden vanwege fibrose, bloeding, of secundaire maligniteit.
Er zijn gevallen van urotoxiciteit met fatale afloop gemeld.
Urotoxiciteit kan optreden bij kortdurend en langdurig gebruik van cyclofosfamide. Hemorragische cystitis na eenmalige doses cyclofosfamide is gemeld.
Eerdere of gelijktijdige bestraling of behandeling met busulfan kan het risico op cyclofosfamide-geïnduceerde hemorragische cystitis verhogen.
Cystitis is in het algemeen in eerste instantie abacterieel. Secundaire bacteriële kolonisatie kan volgen.
Voordat de behandeling wordt gestart, is het noodzakelijk om eventuele obstructies van de urinewegen uit te sluiten of te corrigeren. Zie rubriek 4.3.
Urinesediment moet regelmatig worden gecontroleerd op de aanwezigheid van erytrocyten en andere tekenen van uro/nefrotoxiciteit.
Cyclofosfamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt, als het al wordt gebruikt, bij patiënten met actieve urineweginfecties.
Adequate behandeling met mesna en/of sterke hydratatie om dierese te forceren kan de frequentie en de ernst van blaastoxiciteit aanzienlijk verminderen. Het is belangrijk ervoor te zorgen dat patiënten de blaas met regelmatige tussenpozen legen.
Hematurie verdwijnt gewoonlijk binnen enkele dagen nadat de behandeling met cyclofosfamide is gestaakt, maar zij kan persisteren.
Het is gewoonlijk noodzakelijk de cyclofosfamidebehandeling te staken in gevallen van ernstige hemorragische cystitis.
Cyclofosfamide is ook in verband gebracht met nefrotoxiciteit, waaronder necrose van de niertubuli.
Hyponatriëmie die gepaard gaat met verhoogd totaal lichaamswater, acute watervergiftiging, en een syndroom dat lijkt op SIADH (syndroom van ongepaste secretie van antidiuretisch hormoon) zijn gemeld in verband met toediening van cyclofosfamide. Dodelijke afloop is gemeld.
Cardiotoxiciteit, gebruik bij patiënten met hartaandoeningen
Myocarditis en myopericarditis, die gepaard kunnen gaan met aanzienlijke pericardiale effusie en harttamponade, zijn gemeld bij cyclofosfamide therapie en hebben geleid tot ernstig, soms fataal congestief hartfalen.
Histopathologisch onderzoek heeft voornamelijk hemorragische myocarditis aangetoond. Hemopericardium is opgetreden secundair aan hemorragische myocarditis en myocardiale necrose.
Aute harttoxiciteit is gemeld met een eenmalige dosis van minder dan 2mg/kg cyclofosfamide.
Na blootstelling aan behandelingsschema’s die cyclofosfamide bevatten, zijn supraventriculaire aritmieën (waaronder atriumfibrilleren en flutter) evenals ventriculaire aritmieën (waaronder ernstige QT-verlenging geassocieerd met ventriculaire tachyaritmie) gemeld bij patiënten met en zonder andere tekenen van cardiotoxiciteit.
Het risico van cyclofosfamide cardiotoxiciteit kan bijvoorbeeld verhoogd zijn na hoge doses cyclofosfamide, bij patiënten op gevorderde leeftijd en bij patiënten met eerdere bestraling van het hartgebied en/of eerdere of gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische middelen. Zie rubriek 4.5.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risicofactoren voor cardiotoxiciteit en bij patiënten met reeds bestaande hartziekte.
Pulmonale toxiciteit
Pneumonitis en pulmonale fibrose zijn gemeld tijdens en na behandeling met cyclofosfamide. Pulmonale veno-occlusieve ziekte en andere vormen van pulmonale toxiciteit zijn ook gemeld.
Pulmonale toxiciteit die leidt tot respiratoir falen is gemeld.
Hoewel de incidentie van cyclofosfamide-geassocieerde pulmonale toxiciteit laag is, is de prognose voor getroffen patiënten slecht.
Late aanvang van pneumonitis (meer dan 6 maanden na aanvang van cyclofosfamide) lijkt geassocieerd te zijn met een bijzonder hoge mortaliteit. Pneumonitis kan zich zelfs jaren na behandeling met cyclofosfamide ontwikkelen.
Acute pulmonale toxiciteit is gemeld na een enkele dosis cyclofosfamide.
Secondaire maligniteiten
Zoals bij alle cytotoxische therapie bestaat bij behandeling met cyclofosfamide het risico van secundaire tumoren en hun voorlopers als late sequelae.
Het risico van kanker van de urinewegen alsmede het risico van myelodysplastische alteraties, deels uitmondend in acute leukemieën, is verhoogd. Andere maligniteiten die gemeld zijn na gebruik van cyclofosfamide of regimes met cyclofosfamide omvatten lymfomen, schildklierkanker en sarcomen.
In sommige gevallen ontwikkelde de tweede maligniteit zich verscheidene jaren nadat de behandeling met cyclofosfamide was gestaakt. Maligniteit is ook gemeld na in utero blootstelling.
Veno-occlusieve leverziekte
Veno-occlusieve leverziekte (VOLD) is gemeld bij patiënten die cyclofosfamide kregen.
Een cytoreductief regime ter voorbereiding op beenmergtransplantatie dat bestaat uit cyclofosfamide in combinatie met bestraling van het gehele lichaam, busulfan, of andere middelen is geïdentificeerd (zie rubriek 4.5) als een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van VOLD. Na cytoreductieve therapie ontwikkelt het klinische syndroom zich gewoonlijk 1 tot 2 weken na de transplantatie en wordt gekenmerkt door plotselinge gewichtstoename, pijnlijke hepatomegalie, ascites en hyperbilirubinemie/jaundice.
Echter is ook gemeld dat VOLD zich geleidelijk ontwikkelt bij patiënten die langdurig laaggedoseerde immunosuppressieve doses cyclofosfamide krijgen.
Als complicatie van VOLD kunnen het hepatorenaal syndroom en multi-orgaanfalen ontstaan. Fatale gevolgen van cyclofosfamide-geassocieerde VOLD zijn gemeld.
Risicofactoren die een patiënt predisponeren voor het ontwikkelen van VOLD met hooggedoseerde cytoreductieve therapie zijn:
– reeds bestaande stoornissen in de leverfunctie,
– eerdere bestraling van het abdomen, en een- lage prestatiescore.
Genotoxiciteit
Cyclofosfamide is genotoxisch en mutageen, zowel in somatische als in mannelijke en vrouwelijke kiemcellen. Daarom mogen vrouwen niet zwanger worden en mannen geen kind verwekken tijdens therapie met cyclofosfamide.
Zowel vrouwen als mannen moeten ten minste 6 tot 12 maanden na het stoppen van cyclofosfamide wachten voordat zij proberen zwanger te worden of een kind te verwekken.
Diergegevens wijzen erop dat blootstelling van oöcyten tijdens de folliculaire ontwikkeling kan resulteren in een verlaagd percentage implantaties en levensvatbare zwangerschappen, en in een verhoogd risico op misvormingen. Met dit effect dient rekening te worden gehouden in geval van voorgenomen bevruchting of zwangerschap na staken van de cyclofosfamide therapie. De exacte duur van de folliculaire ontwikkeling bij de mens is niet bekend, maar kan langer zijn dan 12 maanden.
Seksueel actieve vrouwen en mannen dienen gedurende deze perioden effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.
Fertiliteit, zie rubriek 4.6.
Impairment of Wound Healing
Cyclophosphamide may interfere with normal wound healing.
PRECAUTIONS
Alopecia
Alopecia is gerapporteerd en kan vaker voorkomen bij toenemende doses.
Alopecia kan overgaan in kaalheid.
Het is te verwachten dat het haar teruggroeit na behandeling met het geneesmiddel of zelfs tijdens voortgezette behandeling met het geneesmiddel, hoewel het anders kan zijn van textuur of kleur.
Nausea en braken
Toediening van cyclofosfamide kan misselijkheid en braken veroorzaken.
De huidige richtlijnen voor het gebruik van anti-emetica ter preventie en verbetering van misselijkheid en braken dienen in acht te worden genomen.
Alcoholconsumptie kan door cyclofosfamide veroorzaakt braken en misselijkheid doen toenemen.
Stomatitis
Toediening van cyclofosfamide kan stomatitis (orale mucositis) veroorzaken.
De huidige richtlijnen voor maatregelen ter preventie en verbetering van stomatitis dienen in acht te worden genomen.
Paraaf toedienen
Het cytostatische effect van cyclofosfamide treedt op na de activering, die voornamelijk in de lever plaatsvindt. Daarom is het risico van weefselschade door accidentele toediening van paraveneus gering.
In geval van accidentele paraveneuze toediening van cyclofosfamide moet het infuus onmiddellijk worden gestopt, de extravasculaire cyclofosfamideoplossing moet worden opgezogen met de canule op zijn plaats, en andere maatregelen moeten zo nodig worden ingesteld.
Gebruik bij patiënten met nierfunctiestoornissen
Bij patiënten met nierfunctiestoornissen, in het bijzonder bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen, kan een verminderde nieruitscheiding resulteren in verhoogde plasmaspiegels van cyclofosfamide en de metabolieten daarvan. Dit kan resulteren in verhoogde toxiciteit en hiermee dient rekening te worden gehouden bij het bepalen van de dosering bij dergelijke patiënten. Zie rubriek 4.2.
Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornissen
Erge leverfunctiestoornissen kunnen gepaard gaan met een verminderde activering van cyclofosfamide. Dit kan de effectiviteit van de behandeling met cyclofosfamide veranderen en moet in overweging worden genomen bij de keuze van de dosis en de interpretatie van de respons op de gekozen dosis.
Gebruik bij patiënten met bijnierinsufficiëntie
Patiënten met bijnierinsufficiëntie kunnen een verhoging van de corticoïdvervangingsdosis nodig hebben bij blootstelling aan stress door toxiciteit ten gevolge van cytostatica, waaronder cyclofosfamide.