Farmacogenetica: From Discovery to Patient Care

Factors Influencing the Application of Pharmacogenetic Discoveries to Patient Care

Veel factoren kunnen van invloed zijn op de toepassing van farmacogenetische ontdekkingen in de patiëntenzorg. Deze omvatten mechanismen om een farmacogenetische test in de klinische praktijk te introduceren, doorlooptijd, kosten, terugbetaalbaarheid en interpretatie van een test.

Testregulering

Er zijn twee mechanismen waarmee een farmacogenetische test in de klinische praktijk kan worden geïntroduceerd. Bij het eerste mechanisme reguleert de FDA in-vitro diagnostische apparaten (IVD’s) of testkits, die fabrikanten produceren, verpakken en verkopen met alle ingrediënten en instructies die nodig zijn om de test uit te voeren. Tabel 6 bevat een lijst van farmacogenetische tests die door de FDA als IVD’s voor klinisch gebruik zijn goedgekeurd.

Bij het tweede mechanisme ontwikkelt een individueel klinisch laboratorium een test en biedt deze aan. Deze zogenaamde “home-brew” tests maken de overgrote meerderheid uit van de meer dan 1300 genetische tests die voor klinisch gebruik beschikbaar zijn. Deze tests behoeven geen goedkeuring van de FDA. In plaats daarvan wordt de kwaliteit van de tests in de klinische laboratoria geregeld door het “Clinical Laboratory Improvement Amendment” van 1988 (CLIA). Zowel de Centers for Medicare and Medicaid Services als de Centers for Disease Control and Prevention zijn verantwoordelijk voor het waarborgen van de kwaliteit van de klinische laboratoria. Onder CLIA moeten klinische laboratoria die tests uitvoeren die zijn geclassificeerd als matig tot zeer complex, worden ingeschreven in een bekwaamheidstestprogramma om een hoge kwaliteit van de tests te handhaven. Hoewel genetische tests, met inbegrip van farmacogenetische tests, als matig of zeer complex worden geclassificeerd, zijn laboratoria die genetische tests uitvoeren momenteel niet verplicht zich in te schrijven voor een bekwaamheidstestprogramma. Waar mogelijk is het dus belangrijk om de farmacogenetische tests te laten uitvoeren door een betrouwbaar en ervaren laboratorium.

Testbeschikbaarheid, kosten en vergoeding

Ondanks de technologische verbetering van farmacogenetische tests, die in korte tijd meerdere loci kunnen genotyperen, beperkt de beschikbaarheid van tests de toepassing van farmacogenetische ontdekkingen in de patiëntenzorg. Uit een recent onderzoek is gebleken dat slechts 8% van de laboratoria in de VS farmacogenetische tests aanbiedt. Tabel 7 geeft een overzicht van enkele klinische laboratoria die farmacogenetische tests voor klinisch gebruik aanbieden. De beperkte beschikbaarheid van tests is ook van invloed op de doorlooptijd van de testresultaten. De doorlooptijd voor de resultaten van een farmacogenetische test die in een intern laboratorium wordt uitgevoerd, kan binnen een dag zijn, omdat de uitvoering van de test zelf gewoonlijk slechts twee tot zes uur in beslag neemt. Als de farmacogenetische tests echter door een extern laboratorium moeten worden uitgevoerd, kan de doorlooptijd verscheidene dagen bedragen. Het belang van de doorlooptijd hangt af van het doel van de test. Als een test wordt uitgevoerd voor een geneesmiddel dat onmiddellijk moet worden toegediend, zoals warfarine, is de doorlooptijd van cruciaal belang voor de klinische besluitvorming. Als het doel van de test daarentegen het verkrijgen van genotype-informatie voor toekomstig gebruik is, is een snelle doorlooptijd niet zo belangrijk.

De prijs van de tests varieert van $ 250 tot $ 500. De kosten van farmacogenetische tests die door de FDA worden voorgeschreven, worden over het algemeen door de meeste verzekeringen vergoed. De kosten van tests die niet door de FDA worden vereist, kunnen door een verzekeringsplan worden gedekt als de test als medisch noodzakelijk wordt beschouwd. Hiervoor is gewoonlijk hoogwaardig bewijs van het klinisch nut van de test nodig. Momenteel is het klinisch nut van weinig farmacogenetische tests bewezen, omdat veel van deze tests pas onlangs zijn geïntroduceerd. Daarom beschouwen de meeste verzekeraars de meeste farmacogenetische tests als “experimenteel”. Dit gebrek aan studieresultaten van hoge kwaliteit en de beperkte terugbetaalbaarheid kunnen de algemene invoering van farmacogenetische tests in de klinische praktijk vertragen. Interessant is dat het Medicare-beleid “Dekking met Bewijsontwikkeling” een farmacogenetische test kan dekken als een patiënt “passende” indicaties heeft voor een “experimentele” test of als de patiënt deelneemt aan een register om bewijsmateriaal te helpen ontwikkelen om het testen te ondersteunen.

Testinterpretatie

De interpretatie van een farmacogenetisch testresultaat is met name van belang voor een test die van invloed is op een dosering van een geneesmiddel in de klinische praktijk. In haar ontwerprichtsnoeren beveelt de National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) aan dat klinische laboratoria geen specifieke dosering van een geneesmiddel in het laboratoriumrapport vermelden. De bijsluiter van een geneesmiddel met farmacogenetische informatie op het etiket vermeldt doorgaans geen specifieke dosering van het geneesmiddel voor patiënten met een bepaald genotype. In het geval van atomoxetine beveelt de FDA echter aan dat de startdosering moet worden gebaseerd op het fenotype van de patiënt. Bijvoorbeeld, de aanbevolen startdosering van atomoxetine hydrochloride is 0,5 mg/kg per dag bij slechte metaboliseerders van CYP2D6 die 70 kg of minder wegen. Sommige deskundigen hebben klinische richtlijnen voorgesteld voor het gebruik van CYP2C19/ CYP2D6-polymorfismetests, die doseringsaanbevelingen geven voor antidepressiva en antipsychotica op basis van CYP2C19/ CYP2D6-genotype.

Gezien de complexe wisselwerking tussen de vele factoren die de dosering van geneesmiddelen beïnvloeden, zal het bepalen van een geschikte dosering van een bepaald geneesmiddel voor een bepaalde patiënt uiteindelijk kennis vereisen over genetische en niet-genetische factoren die de dispositie en farmacodynamiek van geneesmiddelen beïnvloeden. Een manier om een geneesmiddeldosering te bepalen met genotype-informatie is het gebruik van een doseringsalgoritme dat rekening houdt met genetische en niet-genetische factoren die dosisvariabiliteit van het geneesmiddel veroorzaken. Hoewel algoritmen nuttig zijn, moeten clinici zich bewust zijn van de voordelen van en beperkingen bij het gebruik van een algoritme, wat goed is geïllustreerd voor warfarinedoseringsalgoritmen.

De doseringsalgoritmen voor warfarine zijn in wezen een lineair regressiemodel dat een geïndividualiseerde warfarinedosering voorspelt op basis van genetische en niet-genetische variabelen verkregen van een individuele patiënt. Hoewel alle algoritmen voor warfarinedosering genotype-informatie van ten minste drie loci (CYP2C9*2, CYP2C9*3 en VKORC1-1639G/A ) vereisen, variëren de vereiste niet-genetische variabelen (bv. leeftijd, ras, interagerende geneesmiddelen, rookstatus, beoogde INR) voor de berekening van de dosering per algoritme. Desondanks blijkt dat de voorspelde warfarinedoseringen niet statistisch verschillen tussen de algoritmen. De R2 waarde van de algoritmes varieert van 0.4 tot 0.7, wat suggereert dat 40-70% van de variabiliteit in warfarinedosering wordt verklaard door de regressiemodellen. In vergelijking met modellen die alleen niet-genetische variabelen gebruiken, hadden de modellen die zowel niet-genetische als genetische variabelen omvatten 20-40% hogere R2-waarden, wat wijst op een substantiële bijdrage van genetische variabelen aan de variabiliteit in de warfarinedosering.

Ook andere factoren moeten in aanmerking worden genomen wanneer een doseringsalgoritme wordt gebruikt. De doseringsalgoritmen kunnen niet voorspellen wie uitbijters van de regressielijn zullen zijn. Bovendien zijn de meeste doseringsalgoritmen mogelijk niet nuttig bij het aanpassen van de dosering nadat warfarine is toegediend. Daarom moeten de genotypegegevens van een individuele patiënt worden verkregen voordat warfarine wordt voorgeschreven. Ten slotte voorspellen de algoritmen niet wanneer een therapeutische INR wordt bereikt. Het is dus nog steeds belangrijk om de INR nauwkeurig te controleren en de dosering aan te passen, zelfs wanneer een doseringsalgoritme wordt gebruikt.

Gezien de vele factoren die de doseringsvariabiliteit tussen individuen beïnvloeden en enkele beperkingen in de algoritmen, moet een doseringsalgoritme dat gebruik maakt van farmacogenetische ontdekkingen worden gezien als een hulpmiddel om de onzekerheid over de dosering van een patiënt in de beginfase van de behandeling met het geneesmiddel te verminderen; de volgende doses moeten worden aangepast op basis van de klinische respons van de patiënt.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.